Właściwości farmakokinetyczne
Ontipria 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne tiotropium

Bromek tiotropiowy to czwartorzędowy związek amoniowy, który nie wykazuje izomerii optycznej i charakteryzuje się bardzo słabą rozpuszczalnością w wodzie. W produkcie Ontipria jest stosowany w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej. Każda kapsułka zawiera 21,7 mikrograma bromku tiotropiowego, co odpowiada 18 mikrogramom tiotropium, z czego dawka dostarczona (uwalniana z ustnika inhalatora) wynosi 10 mikrogramów tiotropium.¹

Należy zaznaczyć, że po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, natomiast mniejsza część trafia do narządu docelowego – płuc. Wiele z przedstawionych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane terapeutycznie.²

Wchłanianie tiotropium

Całkowita biodostępność tiotropium po podaniu w formie proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników wynosi 19,5%, co sugeruje znaczną biodostępność frakcji trafiającej do płuc. W przypadku przyjęcia doustnych roztworów tiotropium biodostępność jest znacznie niższa i wynosi zaledwie 2-3%.³

Po inhalacji maksymalne stężenie tiotropium w osoczu występuje stosunkowo szybko – po upływie 5-7 minut. U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) w stanie stacjonarnym maksymalne stężenia tiotropium w osoczu osiągają wartość 12,9 pg/ml, a następnie szybko się zmniejszają, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszą 1,71 pg/ml. Warto podkreślić, że ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji tiotropium z użyciem inhalatora MRX003-T10 DPI była podobna do ekspozycji uzyskiwanej przy użyciu inhalatora Respimat.⁴

Dystrybucja tiotropium

Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje znaczną objętość dystrybucji równą 32 l/kg. Dokładne miejscowe stężenie leku w płucach nie zostało określone, jednak sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie wyższe niż stężenie osiągane w osoczu. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że stopień przenikania bromku tiotropiowego przez barierę krew-mózg nie jest znaczący.⁵

Metabolizm tiotropium

Tiotropium charakteryzuje się małym stopniem biotransformacji. Badania u młodych, zdrowych ochotników wykazały, że aż 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie wykazują powinowactwa do receptorów muskarynowych.⁶

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (mniej niż 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana poprzez oksydację zależną od cytochromu P-450, a następnie podlega sprzęganiu z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy.⁷

Dalsze badania in vitro na mikrosomach wątroby wskazują na możliwość blokowania szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), takie jak chinidyna, ketokonazol i gestoden. Oznacza to, że izoenzymy CYP 2D6 i 3A4 są zaangażowane w szlak metaboliczny odpowiedzialny za przemianę mniejszej części podanej dawki. Co istotne, bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne, nie hamuje aktywności CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach ludzkiej wątroby.⁸

Eliminacja tiotropium

Efektywny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP mieści się w zakresie od 27 do 45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosi 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%).⁹

Po podaniu leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP, w stanie stacjonarnym 7% (1,3 μg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, a pozostała część, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydalanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest do 7-go dnia terapii, bez późniejszej kumulacji leku.¹⁰

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, niezależnie od formulacji.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Zgodnie z oczekiwaniami, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium. U pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat klirens nerkowy wynosił 365 ml/min, natomiast u pacjentów powyżej 65 lat z POChP zmniejszał się do 271 ml/min. Jednakże taka zmiana nie skutkowała odpowiednim zwiększeniem wartości AUC0-6ss ani Cmax,ss.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Po podaniu tiotropium w postaci inhalacji raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP, łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) skutkowały nieznacznie wyższymi wartościami AUC0-6,ss (1,8-30% wyższe), przy wartościach Cmax,ss podobnych do obserwowanych u pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min).¹³

Natomiast u pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium powodowało dwukrotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na lek (82% wyższe AUC0-4godz. i 52% wyższe Cmax) w porównaniu do pacjentów z POChP i prawidłową czynnością nerek. Potwierdziły to również badania stężeń w osoczu po podaniu suchego proszku do inhalacji.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Niewydolność wątroby nie powinna wywierać znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Jest to związane z faktem, że tiotropium jest wydalany przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) oraz ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru, w wyniku której powstają farmakologicznie nieaktywne produkty.¹⁵

Zróżnicowanie ze względu na płeć i rasę

W porównawczych badaniach wykazano, że średnie stężenia tiotropium w osoczu 10 minut po podaniu w postaci inhalacji w stanie stacjonarnym były 20% do 70% wyższe u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów z POChP rasy kaukaskiej. Mimo tych różnic nie obserwowano jednak wyższej śmiertelności ani zwiększonego ryzyka sercowego u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Należy podkreślić, że dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych i ras są niewystarczające.¹⁶

Dzieci i młodzież

Szczegółowe informacje dotyczące stosowania tiotropium u dzieci i młodzieży zawarte są w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹⁷

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Parametry farmakokinetyczne tiotropium nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.¹⁸

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych tiotropium