Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, a dokładniej do podgrupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin, oznaczonej kodem ATC: N05A H03. Jest to substancja o szerokim spektrum działania terapeutycznego, wykazująca właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój. Działa poprzez wpływ na liczne układy receptorowe w organizmie, co determinuje jej szerokie zastosowanie kliniczne.¹

Profil receptorowy olanzapiny

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do szeregu receptorów, w tym:

• Receptory serotoninowe – 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe – D1, D2, D3, D4, D5
• Receptory cholinergiczne muskarynowe – M1-M5
• Receptory α1-adrenergiczne
• Receptory histaminowe – H1

Taki profil wiązania z receptorami determinuje charakterystyczny dla olanzapiny mechanizm działania i zakres efektów terapeutycznych.²

Mechanizm działania na poziomie behawioralnym

Przeprowadzone badania behawioralne na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych, dopaminowych oraz cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania leku do tych receptorów obserwowanym w warunkach laboratoryjnych. W badaniach in vitro wykazano, że olanzapina ma większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2. Ta przewaga działania serotoninergicznego nad dopaminergicznym została również potwierdzona w modelach in vivo.³

Wpływ na neurony dopaminergiczne

Przeprowadzone badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina wykazuje selektywne działanie w zakresie układu dopaminergicznego. Substancja ta selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), co jest istotne w kontekście działania przeciwpsychotycznego. Jednocześnie olanzapina wywiera jedynie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w czynności motoryczne. Ta selektywność działania przyczynia się do mniejszego ryzyka występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi.⁴

W przeprowadzonych badaniach na modelach zwierzęcych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem oceniającym aktywność przeciwpsychotyczną, już w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję. Katalepsja jest zjawiskiem wskazującym na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną, typowych dla wielu leków przeciwpsychotycznych. Co ciekawe, w odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje jej dodatkowe działanie przeciwlękowe.⁵

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem przeciwpsychotycznym, przeprowadzonych łącznie na grupie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny. Leczenie tym lekiem wiązało się z większą poprawą zarówno w zakresie objawów pozytywnych (takich jak urojenia, halucynacje), jak i objawów negatywnych (takich jak spłycenie afektu, wycofanie społeczne).⁶

Skuteczność w schizofrenii z objawami depresyjnymi

Przeprowadzono również międzynarodowe badanie porównawcze z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmujące 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość 16,6 punktów w Skali Depresji Montgomery-Asberg). W tym badaniu przeprowadzono prospektywną analizę zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego, która wykazała statystycznie istotną poprawę na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów) przy wartości p = 0,001. Wyniki te wskazują, że olanzapina może być szczególnie skuteczna u pacjentów ze schizofrenią, u których współwystępują objawy depresyjne.⁷

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu tej choroby, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo oraz walproinianem sodu w zakresie redukcji objawów maniakalnych. Ponadto, skuteczność olanzapiny była porównywalna ze skutecznością haloperydolu, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji zarówno po 6, jak i po 12 tygodniach leczenia.⁸

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

W zakresie zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej przeprowadzono 12-miesięczne badanie u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie. Pacjentów następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę. Wyniki wykazały statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Ponadto wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom zarówno manii, jak i depresji.⁹

Przeprowadzono również inne 12-miesięczne badanie dotyczące zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem. Pacjentów następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii. W tym badaniu nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁰

Dłuższe, 18-miesięczne badanie przeprowadzono u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian). W tym badaniu nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹¹

Olanzapina w leczeniu dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u pacjentów pediatrycznych są ograniczone. Dostępne są wyniki kontrolowanych badań, które obejmowały krótkotrwałe (6-tygodniowe) badania skuteczności w leczeniu schizofrenii oraz 3-tygodniowe badania w leczeniu epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Badania te przeprowadzono u mniej niż 200 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat. W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej, wynoszącej od 2,5 do 20 mg na dobę.¹²

Podczas leczenia olanzapiną u pacjentów w wieku młodzieńczym zaobserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Ponadto, wielkość zmian parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów, a także stężenia prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych. Brak jest danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu oraz bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u pacjentów pediatrycznych. Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych pochodzących z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹³