Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olanzapine +pharma 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapine +pharma

Przeprowadzone badania przedkliniczne olanzapiny dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi. Kompleksowa ocena objęła analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układy narządowe oraz potencjalnego działania mutagennego i karcynogennego.¹

Toksyczność ostra po podaniu pojedynczej dawki

W badaniach toksyczności ostrej zaobserwowano, że objawy występujące u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny były typowe dla silnych neuroleptyków i obejmowały: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Określono, że średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

U psów jednorazowe dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała były tolerowane bez przypadków śmiertelnych, przy czym obserwowano następujące objawy kliniczne: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp natomiast pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a dawki wyższe prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów. Główne obserwowane objawy obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, działanie antycholinergiczne oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy. Przy stosowaniu wysokich dawek obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu.⁴

U szczurów odnotowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wykazywała wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów występowało niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania teratogennego. Zaobserwowano natomiast pewne zaburzenia funkcji rozrodczych u zwierząt doświadczalnych. U szczurów sedacja powodowała zaburzenie zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (co stanowi trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), natomiast parametry reprodukcyjne ulegały zmianom po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).⁸

W badaniach na potomstwie szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne

W kompleksowych badaniach genotoksyczności wykazano, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego. Ocena obejmowała pełen zakres testów standardowych, w tym testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy przeprowadzone na ssakach zarówno in vitro, jak i in vivo.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzone badania na myszach i szczurach pozwoliły stwierdzić, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego, co jest istotną informacją w kontekście długoterminowego stosowania leku.¹¹

Zestawienie wyników badań przedklinicznych