Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania olanzapiny obejmuje szereg badań toksykologicznych, reprodukcyjnych, mutagennych oraz rakotwórczych, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku neuropsychiatrycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane pochodzące z badań przedklinicznych.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny gryzoniom obserwowano objawy typowe dla silnych neuroleptyków, takie jak:

• Zmniejszenie aktywności ruchowej
• Śpiączka
• Drżenia
• Drgawki kloniczne
• Ślinotok
• Zahamowanie przyrostu masy ciała

Średnia dawka śmiertelna została ustalona na poziomie około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów. W przypadku psów, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. były tolerowane bez przypadków śmiertelnych, jednak obserwowano następujące objawy kliniczne: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp dawki doustne do 100 mg/kg mc. wywoływały prostrację, natomiast wyższe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania toksyczności przewlekłej u różnych gatunków zwierząt: u myszy (do 3 miesięcy), szczurów i psów (do 1 roku). Główne objawy obserwowane w tych badaniach to:

• Hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego
• Objawy działania przeciwcholinergicznego
• Obwodowe zaburzenia hematologiczne

Z czasem rozwijała się tolerancja na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Przy podawaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu. U szczurów stwierdzono odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, w tym zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.³

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wykazywała wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obserwowano:

• Zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy
• Niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów
• Odwracalną neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość u psów otrzymujących dawkę 8-10 mg/kg mc. na dobę

Należy podkreślić, że u psów, u których wystąpiła cytopenia, całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg. Istotne jest, że pomimo zmian w obrazie krwi, nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego u psów z cytopenią. Nie znaleziono również dowodów na działanie cytotoksyczne na szpik kostny.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania teratogennego. Zaobserwowano jednak inne efekty:

• Sedacja u szczurów przejawiająca się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Zaburzenie cykli płciowych u szczurów po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Zmiany parametrów reprodukcyjnych u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁵

Działanie mutagenne

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału mutagennego olanzapiny za pomocą standardowych testów. Wyniki jednoznacznie wskazują, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego. Badania obejmowały:

• Testy mutacji w komórkach bakterii
• Testy na komórkach ssaków in vitro
• Testy na ssakach in vivo

Wszystkie przeprowadzone analizy potwierdziły brak potencjału mutagennego olanzapiny.⁶

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzono badania potencjału rakotwórczego olanzapiny na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych: myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁷