Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin (kod ATC: N05A H03). Jest to substancja o szerokim spektrum działania terapeutycznego, wykazująca efekty przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, co czyni ją wartościowym narzędziem w leczeniu zaburzeń psychicznych.¹

Powinowactwo receptorowe

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki < 100 nM) do szeregu receptorów neuronalnych, co tłumaczy szerokie spektrum jej działania farmakologicznego. Substancja ta wykazuje powinowactwo do następujących receptorów:²

• Serotoninowych: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Dopaminowych: D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznych receptorów muskarynowych: M1-M5
• Adrenergicznych: α1
• Histaminowych: H1

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły, że olanzapina działa jako antagonista wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z jej profilem wiązania do receptorów wykazanym w badaniach in vitro.³

Selektywność działania

Interesującą cechą farmakologiczną olanzapiny jest jej większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 w porównaniu z receptorami dopaminowymi D2, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Ta selektywność receptorowa może tłumaczyć korzystny profil kliniczny leku, charakteryzujący się wysoką skutecznością przeciwpsychotyczną przy stosunkowo niskim ryzyku wywoływania działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym.⁴

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina wybiórczo zmniejsza pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), wywierając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w kontrolę czynności motorycznych. Ta selektywność działania tłumaczy mechanizm przeciwpsychotyczny przy minimalizacji ryzyka wystąpienia zaburzeń motorycznych.⁵

Olanzapina osłabia warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywołują katalepsję – zjawisko wskazujące na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. Co istotne, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w testach oceniających działanie przeciwlękowe.⁶

Badania neuroobrazowe

Zaawansowane badania neuroobrazowe dostarczyły dodatkowych dowodów na mechanizm działania olanzapiny. W badaniu z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny doustnie, stwierdzono większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż dopaminowych D2.⁷

Badania metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u pacjentów ze schizofrenią wykazały interesującą zależność: u osób odpowiadających na leczenie olanzapiną obserwowano mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 w porównaniu z pacjentami reagującymi na rysperydon oraz inne leki przeciwpsychotyczne. Poziom wysycenia receptorów był natomiast porównywalny do tego, jaki zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną, co może sugerować podobny mechanizm działania tych dwóch leków.⁸

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu kontrolowanych badań klinicznych. W dwóch na dwa badania kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem przeciwpsychotycznym, obejmujące łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę zarówno w redukcji objawów pozytywnych (omamy, urojenia), jak i negatywnych (spłycony afekt, wycofanie społeczne, apatia).⁹

Na szczególną uwagę zasługują wyniki międzynarodowego badania porównawczego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Analiza prospektywna wykazała statystycznie istotną (p=0,001) przewagę olanzapiny nad haloperydolem w zakresie poprawy nastroju. Średnia zmiana punktacji w skali nastroju wyniosła -6,0 punktów dla olanzapiny w porównaniu z -3,1 punktów dla haloperydolu.¹⁰

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych i mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. W badaniach klinicznych po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w redukcji objawów manii w porównaniu z placebo i walproinianem sodu.¹¹ Ponadto, skuteczność olanzapiny była porównywalna z haloperydolem, co potwierdzono podobnym odsetkiem pacjentów osiągających remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹²

Skuteczność terapii skojarzonej

W badaniach terapii skojarzonej u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do znacznie większej redukcji objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹³

Zapobieganie nawrotom

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w 12-miesięcznym badaniu. U pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo, olanzapina wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁴

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali zrandomizowani do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnych różnic między obiema metodami leczenia w zakresie zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. Olanzapina nie była gorsza (non-inferior) od litu w głównym punkcie końcowym badania (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055).¹⁵

Badanie 18-miesięczne u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie wykazało statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny w skojarzeniu z litem albo walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi.¹⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone i pochodzą głównie z krótkotrwałych badań klinicznych. Dostępne informacje obejmują wyniki 6-tygodniowych badań w leczeniu schizofrenii oraz 3-tygodniowych badań w leczeniu epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, przeprowadzonych u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.¹⁷

W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. Chociaż badania wykazały skuteczność leku, należy zwrócić uwagę na istotne różnice w profilu działań niepożądanych u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. U młodzieży obserwowano znacznie większe zwiększenie masy ciała oraz bardziej nasilone zmiany parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny.¹⁸

Istotnym ograniczeniem jest brak danych z kontrolowanych badań dotyczących długotrwałego stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej. Dostępne informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży są ograniczone głównie do danych uzyskanych w badaniach otwartych, niekontrolowanych.¹⁹