Właściwości farmakokinetyczne
Novynette 0,02 mg + 0,15 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Novynette

Produkt leczniczy Novynette zawiera dwie substancje czynne: dezogestrel (progestagen) w dawce 150 mikrogramów oraz etynyloestradiol (estrogen) w dawce 20 mikrogramów w postaci tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników aktywnych tego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.¹

Farmakokinetyka dezogestrelu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Novynette, dezogestrel ulega szybkiej absorpcji z przewodu pokarmowego i następnie przekształcany jest do aktywnego metabolitu – 3-keto-dezogestrelu (etonogestrelu). Maksymalne stężenie aktywnego metabolitu w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko – po około 1,5 godziny od przyjęcia tabletki. Całkowita biodostępność 3-keto-dezogestrelu wykazuje dość szeroki zakres i wynosi od 62% do 81%.²

Dystrybucja

Etonogestrel (aktywny metabolit dezogestrelu) charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Tylko niewielka część, wynosząca od 2% do 4% całkowitego stężenia leku we krwi, występuje w postaci niezwiązanej (wolnej), która jest frakcją farmakologicznie aktywną. Znaczna część leku (40-70%) wiąże się specyficznie z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG), a pozostała część z albuminami osocza. Warto zauważyć, że etynyloestradiol, drugi składnik produktu Novynette, indukuje zwiększenie stężenia SHBG w osoczu, co wpływa na dystrybucję dezogestrelu pomiędzy frakcjami białkowymi – zwiększa się ilość dezogestrelu związanego z SHBG, a zmniejsza się frakcja związana z albuminami. Objętość dystrybucji dezogestrelu wynosi 1,5 l/kg masy ciała.³

Metabolizm

Etonogestrel podlega całkowitemu metabolizmowi w organizmie. Przemiany metaboliczne zachodzą według typowych szlaków charakterystycznych dla związków steroidowych. Szybkość eliminacji etonogestrelu z osocza, wyrażona jako klirens osocza, wynosi około 2 ml/min/kg masy ciała. Istotne jest, że nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych między dezogestrelem a jednocześnie podawanym etynyloestradiolem.⁴

Eliminacja

Profil stężenia etonogestrelu w osoczu po podaniu wykazuje dwufazowy spadek. Końcowa faza dystrybucji charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania wynoszącym około 30 godzin. Dezogestrel oraz jego metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z żółcią, z przewagą wydalania nerkowego – stosunek wydalania przez nerki do wydalania z żółcią wynosi 6:4.⁵

Stan stacjonarny

Na farmakokinetykę etonogestrelu istotny wpływ ma stężenie SHBG w osoczu, które ulega trzykrotnemu zwiększeniu pod wpływem etynyloestradiolu. Regularne przyjmowanie leku w kolejnych cyklach prowadzi do około dwu- do trzykrotnego zwiększenia stężenia etonogestrelu w surowicy krwi. Stan stacjonarny jest osiągany w drugiej połowie cyklu przyjmowania leku.⁶

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol po podaniu doustnym podlega szybkiej i całkowitej absorpcji z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko, w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu tabletki. Całkowita biodostępność etynyloestradiolu wynosi około 60% i jest obniżona w wyniku procesów przedsystemowego sprzęgania oraz efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.⁷

Dystrybucja

Etynyloestradiol wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, głównie z albuminami, poprzez wiązanie niespecyficzne (około 98,5% całkowitej ilości leku). Dodatkowo etynyloestradiol powoduje zwiększenie stężenia SHBG w osoczu. Objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi 5 l/kg masy ciała, co świadczy o znacznym powinowactwie do tkanek.⁸

Metabolizm

Etynyloestradiol wykazuje złożone oddziaływania z układem enzymatycznym cytochromu P450. W badaniach in vitro wykazano, że jest:

• odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP1A1 oraz CYP1A2
• nieodwracalnym (mechanizm oparty na inaktywacji enzymu) inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 oraz CYP2J2

Przemiana metaboliczna etynyloestradiolu rozpoczyna się już na etapie przedsystemowym w jelicie cienkim i kontynuowana jest w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja aromatyczna, w wyniku której powstają liczne hydroksylowe i metylowe pochodne. Metabolity te występują zarówno w postaci wolnej, jak i w postaci związanej z glukuronidami i siarczanami. Klirens osocza etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg masy ciała.⁹

Eliminacja

Stężenie etynyloestradiolu w osoczu wykazuje dwufazowy spadek. W fazie końcowej eliminacji okres półtrwania wynosi około 24 godzin. Etynyloestradiol w formie niezmienionej nie jest wydalany z organizmu. Jego metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z żółcią, z przewagą wydalania z żółcią – stosunek wydalania przez nerki do wydalania z żółcią wynosi 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów etynyloestradiolu jest krótszy niż związku macierzystego i wynosi około 1 doby.¹⁰

Stan stacjonarny

W przypadku regularnego przyjmowania etynyloestradiolu, stan stacjonarny jest osiągany stosunkowo szybko – po 3-4 dobach. W stanie stacjonarnym stężenie leku w osoczu jest o 30-40% wyższe w porównaniu z wartościami obserwowanymi po podaniu dawki pojedynczej.¹¹

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych substancji czynnych produktu Novynette