Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Myfortic 360 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Kompleksowa ocena przedkliniczna mykofenolanu sodu (substancji czynnej produktu Myfortic) dostarcza istotnych danych na temat profilu bezpieczeństwa, które pomagają w przewidywaniu potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u pacjentów. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek mykofenolanu sodu gryzoniom (myszom i szczurom) zaobserwowano, że głównym narządem docelowym toksyczności był układ krwiotwórczy i limfatyczny. Głównym objawem toksyczności ograniczającej dawkę u gryzoni poddanych ekspozycji na działanie kwasu mykofenolowego (MPA) była regeneratywna niedokrwistość aplastyczna. Analiza mielogramów wykazała znaczne zmniejszenie liczby komórek układu czerwonokrwinkowego szpiku (polichromatycznych erytroblastów i normoblastów) oraz zależne od dawki powiększenie śledziony i nasilenie hematopoezy pozaszpikowej.²

Istotnym jest, że opisane działania toksyczne występowały przy poziomach ekspozycji równych lub mniejszych niż ekspozycja w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki produktu leczniczego Myfortic 1,44 g/dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki.³

U psów zaobserwowano objawy ze strony układu pokarmowego przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji w warunkach klinicznych po podaniu zalecanych dawek leku.⁴

Warto podkreślić, że działania toksyczne kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) obserwowane w badaniach nieklinicznych wykazują zbieżność z działaniami niepożądanymi leku obserwowanymi w badaniach klinicznych u ludzi. Jednak to dane z badań klinicznych stanowią obecnie bardziej miarodajne źródło informacji o bezpieczeństwie stosowania leku w populacji pacjentów.⁵

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego mykofenolanu sodu obejmowała szereg testów zarówno in vitro, jak i in vivo. Przeprowadzono trzy kluczowe badania genotoksyczności:

• Test in vitro na komórkach chłoniaka myszy
• Test mikrojądrowy in vitro na komórkach chomików chińskich V79
• Test mikrojądrowy in vivo na komórkach szpiku myszy

Wyniki tych badań wykazały, że mykofenolan sodu potencjalnie może wywoływać aberracje chromosomowe. Działanie to może być związane z mechanizmem farmakodynamicznym leku, polegającym na hamowaniu syntezy nukleotydu w komórkach wrażliwych.⁶

Należy jednak podkreślić, że inne testy in vitro ukierunkowane na wykrycie genotoksycznego działania mykofenolanu sodu nie potwierdziły takiego wpływu leku.⁷

Potencjał rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych nie wykazano działania rakotwórczego kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) u badanych gatunków gryzoni – szczurów i myszy. Najwyższa dawka testowana w badaniach nad rakotwórczym działaniem leku powodowała około 0,6–5-krotne zwiększenie układowej ekspozycji na lek (mierzonej jako AUC lub Cmax) w porównaniu z analogicznymi wartościami u pacjentów po przeszczepieniu nerek leczonych zalecanymi dawkami klinicznymi 1,44 g/dobę.⁸

Wpływ na płodność i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne wykazały, że kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) nie wpływał na płodność samców i samic szczurów, którym podawano dawki leku do poziomu powodującego toksyczność ogólną i działania embriotoksyczne.⁹

Natomiast badania teratogenności wykazały, że kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) podawany szczurom w dawce 1 mg/kg powodował wady rozwojowe u potomstwa, takie jak:

• Wrodzony brak oczu
• Wrodzony częściowy brak kości czaszki
• Przepuklina pępkowa

Układowa ekspozycja na lek po zastosowaniu tej dawki odpowiada zaledwie 0,05 ekspozycji na lek u ludzi po zażyciu dawki 1,44 g/dobę produktu leczniczego Myfortic.¹⁰

W badaniach przed- i pourodzeniowego rozwoju szczura, kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) przy największej dawce 3 mg/kg mc. powodował opóźnienia rozwoju, manifestujące się jako:

• Nieprawidłowy odruch źreniczny u samic
• Opóźnione oddzielenie napletka u samców

Ta sama dawka indukowała również wady rozwojowe.¹¹

Potencjał fototoksyczny

Ocena potencjału fototoksycznego wykazała, że kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) w próbie fototoksyczności in vitro 3T3 NRU posiada potencjalne działanie fototoksyczne.¹²