Właściwości farmakokinetyczne midazolamu

Znajomość właściwości farmakokinetycznych midazolamu jest kluczowa dla prawidłowego dawkowania, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów farmakokinetycznych zachodzących po podaniu midazolamu w różnych drogach oraz w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Midazolam charakteryzuje się różnymi parametrami wchłaniania zależnie od drogi podania:

• Wchłanianie po podaniu domięśniowym – midazolam wchłania się szybko i całkowicie z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut od podania. Całkowita dostępność biologiczna po wstrzyknięciu domięśniowym wynosi około 90%.²
• Wchłanianie po podaniu doodbytniczym – również w tej drodze podania midazolam wchłania się szybko, osiągając stężenie maksymalne w osoczu w ciągu około 30 minut. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doodbytniczym jest jednak niższa i wynosi około 50%.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu midazolamu, krzywa zależności stężenia w osoczu od czasu wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg mc. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (96-98%), głównie z albuminami.⁴

Midazolam przenika do różnych kompartmentów organizmu, jednak w ograniczonym stopniu:

• Wolno i w nieznacznych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego
• Wykazano powolne przenikanie przez barierę łożyskową i dostawanie się do krążenia płodowego
• Niewielkie ilości przenikają do mleka kobiet karmiących piersią

Istotną informacją jest fakt, że midazolam nie jest substratem transporterów leków.⁵

Metabolizm

Midazolam jest prawie całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Około 30-60% dawki jest eliminowane przez wątrobę. Procesy metaboliczne zachodzą głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, prowadząc do hydroksylacji leku.⁶

Głównym metabolitem w moczu i osoczu jest 1′-hydroksymidazolam (znany również jako alfa-hydroksymidazolam). Stężenie tego metabolitu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. 1′-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, jednak po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada jedynie za około 10% efektu terapeutycznego produktu leczniczego.⁷

Eliminacja

U młodych zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi 1,5-2,5 godziny. Natomiast okres półtrwania głównego metabolitu (1′-hydroksymidazolamu) w fazie eliminacji jest krótszy i wynosi poniżej 1 godziny. Z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie zarówno związku macierzystego, jak i jego głównego metabolitu.⁸

Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 ml/minutę. Lek wydalany jest głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci sprzężonego z kwasem glukuronowym 1′-hydroksymidazolamu. Mniej niż 1% produktu leczniczego wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.⁹

Istotne jest, że kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama zarówno w przypadku infuzji dożylnej, jak i po podaniu w postaci bolusa. Wielokrotne podawanie midazolamu nie powoduje indukcji enzymów uczestniczących w jego metabolizmie.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Parametry farmakokinetyczne midazolamu mogą znacząco różnić się w poszczególnych grupach pacjentów, co wymaga dostosowania dawkowania:

Pacjenci w podeszłym wieku

U dorosłych w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie w porównaniu do młodych dorosłych.¹¹

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej (dzieci w wieku od 3 do 10 lat) obserwuje się następujące różnice w farmakokinetyce w porównaniu do dorosłych:

• Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym jest podobna jak u dorosłych
• Dostępność biologiczna po podaniu doodbytniczym jest mniejsza (5-18%)
• Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy (1-1,5 godziny)
• Za różnicę tę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci¹²

Noworodki

U wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi średnio 6-12 godzin, co jest wartością znacznie wyższą niż u starszych dzieci i dorosłych. Jest to prawdopodobnie konsekwencja niedojrzałości wątroby i zmniejszonego klirensu leku.¹³

Szczególną ostrożność należy zachować u noworodków z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek związanymi z asfiksją, gdyż są one narażone na niespodziewanie duże stężenie midazolamu w surowicy na skutek znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu.¹⁴

Pacjenci otyli

U otyłych pacjentów średni okres półtrwania jest dłuższy niż u pacjentów bez otyłości (odpowiednio 5,9 godziny i 2,3 godziny). Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Natomiast różnica w klirensie u obu grup chorych nie jest znacząca.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji może być wydłużony, a klirens mniejszy niż u zdrowych ochotników.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. Jednakże w tej grupie pacjentów następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1′-hydroksymidazolamu), który wykazuje nieznaczną aktywność farmakologiczną i jest wydalany przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu może powodować długotrwałą sedację.¹⁷

Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę, aż do uzyskania pożądanego działania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Pacjenci w stanie krytycznym

U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji może być wydłużony nawet sześciokrotnie w porównaniu do wartości referencyjnych.¹⁹

Pacjenci z niewydolnością serca

Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest dłuższy niż u zdrowych osób.²⁰