Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metadon wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać zarówno na jego farmakokinetykę, jak i farmakodynamikę. Ze względu na potencjalne ryzyko dla pacjenta, szczególnie w zakresie depresji oddechowej, wydłużenia odstępu QT czy zespołu serotoninowego, konieczne jest szczegółowe monitorowanie terapii w przypadku stosowania leczenia skojarzonego.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Inhibitory glikoproteiny P – metadon stanowi substrat dla glikoproteiny P. Leki hamujące działanie tego białka transportowego (np. chinidyna, werapamil, cyklosporyna) mogą zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Dodatkowo może dochodzić do nasilenia działania farmakodynamicznego metadonu na skutek zwiększonej przepuszczalności bariery krew-mózg.²

Induktory enzymu CYP3A4 – jako substrat dla enzymu CYP3A4, metadon podlega przyspieszonym procesom metabolicznym w obecności induktorów tego enzymu. Skutkuje to zwiększeniem klirensu metadonu i obniżeniem jego stężenia w osoczu. Do induktorów CYP3A4 wpływających na metabolizm metadonu należą:

• barbiturany
• karbamazepina
• fenytoina
• newirapina
• ryfampicyna
• efawirenz
• amprenawir
• spironolakton
• deksametazon
• Hypericum perforatum (dziurawiec zwyczajny)

³

Badania kliniczne wykazały, że po trzech tygodniach leczenia efawirenzem (600 mg/dobę) u pacjentów przyjmujących metadon (35-100 mg/dobę) stężenie maksymalne i AUC metadonu w osoczu zmniejszyły się odpowiednio o 48% i 57%. Efekty indukcji enzymów są szczególnie widoczne, gdy induktor zostaje włączony do terapii po rozpoczęciu leczenia metadonem, co może prowadzić do wystąpienia objawów abstynencyjnych. W takich przypadkach może być konieczne zwiększenie dawki metadonu. Należy pamiętać, że po odstawieniu induktora CYP3A4 dawkę metadonu należy zmniejszyć.⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie metadonu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4. Takie połączenie może prowadzić do obniżenia stężenia metadonu w osoczu i zmniejszenia jego skuteczności klinicznej. Zaleca się ostrożność podczas równoczesnego stosowania tych leków oraz monitorowanie odpowiedzi klinicznej i/lub stężenia metadonu.⁵

Inhibitory enzymu CYP3A4 – jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 z metadonem prowadzi do obniżenia klirensu metadonu i wzrostu jego stężenia w osoczu. Do tej grupy leków należą m.in.:

• kanabinoidy
• klarytromycyna
• delawirdyna
• erytromycyna
• cyprofloksacyna
• flukonazol
• sok grejpfrutowy
• cymetydyna
• itrakonazol
• ketokonazol
• fluoksetyna
• fluwoksamina
• nefazodon
• telitromycyna

⁶

W badaniach dotyczących jednoczesnego stosowania fluwoksaminy i metadonu obserwowano 40-100% wzrost stężenia metadonu w surowicy w stosunku do podawanej dawki. Przy równoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 u pacjentów leczonych metadonem należy uwzględnić ryzyko przedawkowania.⁷

Produkty wpływające na kwaśność moczu – metadon jako słaba zasada może podlegać zwiększonemu klirensowi nerkowemu w obecności substancji zakwaszających mocz (takich jak chlorek amonu i kwas askorbinowy). Pacjentom leczonym metadonem zaleca się unikanie produktów zawierających chlorek amonu.⁸

Kannabidiol – jednoczesne podawanie kannabidiolu może prowadzić do zwiększenia stężenia metadonu w osoczu.⁹

Interakcje z lekami stosowanymi w zakażeniu HIV

W terapii pacjentów z zakażeniem HIV szczególnie istotne są interakcje metadonu z lekami przeciwretrowirusowymi:

• Inhibitory proteazy – niektóre inhibitory proteazy (amprenawir, nelfinawir, abakawir, lopinawir/rytonawir i rytonawir/sakwinawir) prawdopodobnie zmniejszają stężenie metadonu w surowicy krwi. W monoterapii rytonawirem obserwowano jednak dwukrotny wzrost AUC metadonu.¹⁰
• Zydowudyna – stężenie zydowudyny (analogu nukleozydu) w osoczu krwi ulega zwiększeniu podczas stosowania metadonu, szczególnie po podaniu doustnym. Zjawisko to prawdopodobnie wynika z hamowania glukuronidacji zydowudyny, co prowadzi do zmniejszenia jej klirensu. Podczas leczenia metadonem należy monitorować pacjentów pod kątem objawów toksyczności zydowudyny, a w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę. Ponadto, z powodu wzajemnych oddziaływań (zydowudyna jest induktorem CYP3A4), mogą wystąpić typowe objawy abstynencji opioidowej, takie jak bóle głowy, bóle mięśni, zmęczenie i rozdrażnienie.¹¹
• Didanozyna i stawudyna – metadon opóźnia wchłanianie i zwiększa metabolizm pierwszego przejścia stawudyny i didanozyny, co zmniejsza ich biodostępność.¹²

Dezypramina – metadon może podwoić stężenie dezypraminy w surowicy krwi.¹³

Interakcje farmakodynamiczne

Antagoniści opioidowi – nalokson i naltrekson neutralizują działanie metadonu i mogą indukować objawy abstynencji. Podobne działanie może wykazywać buprenorfina, która również może wywołać objawy odstawienne.¹⁴

Środki o działaniu depresyjnym na OUN – jednoczesne stosowanie metadonu z lekami wykazującymi ośrodkowe działanie uspokajające może prowadzić do nasilenia depresji oddechowej, niedociśnienia, silnej sedacji lub śpiączki. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednego lub obu produktów leczniczych. Ze względu na powolną eliminację metadonu i stopniowy rozwój tolerancji, każde zwiększenie dawki może po 1-2 tygodniach skutkować objawami depresji oddechowej. Dlatego dawkę należy zwiększać stopniowo, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu stanu pacjenta.¹⁵

Do leków, które mogą nasilać ogólne działanie depresyjne metadonu należą:

• leki znieczulające
• leki uspokajająco-nasenne (w tym benzodiazepiny, barbiturany, wodzian chloralu i chlormetiazol)
• leki przeciwlękowe
• fenotiazyny
• leki przeciwpsychotyczne
• trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Leki przeciwpsychotyczne mogą dodatkowo wzmacniać działanie uspokajające i hipotensyjne metadonu.¹⁶

Benzodiazepiny i podobne leki uspokajające – jednoczesne stosowanie opioidów z benzodiazepinami lub innymi lekami uspokajającymi zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu addycyjnego wpływu depresyjnego na OUN. Należy stosować możliwie najmniejszą dawkę i ograniczyć czas takiego leczenia.¹⁷

Gabapentynoidy – jednoczesne stosowanie opioidów z gabapentyną lub pregabaliną zwiększa ryzyko przedawkowania opioidów, depresji oddechowej i zgonu.¹⁸

Leki serotonergiczne – jednoczesne stosowanie metadonu z lekami o działaniu serotonergicznym może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego. Do tej grupy leków należą:

• inhibitory petydyny
• inhibitory monoaminooksydazy (MAO)
• czynniki uwalniające serotoninę, takie jak:
  • selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI)
  • inhibitory wychwytu noradrenaliny (SNRI)
  • trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA)

¹⁹

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować:

• zmiany stanu psychicznego
• niestabilność układu autonomicznego
• nieprawidłowości nerwowo-mięśniowe
• zaburzenia przewodu pokarmowego

²⁰

Zahamowanie perystaltyki – jednoczesne stosowanie metadonu z lekami hamującymi perystaltykę jelit (loperamid, difenoksylat) może powodować ciężkie zaparcia i nasilać działanie depresyjne na OUN. Opioidy w połączeniu z lekami blokującymi receptory muskarynowe mogą także prowadzić do ciężkich zaparć lub niedrożności porażennej jelit, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu.²¹

Wydłużenie odstępu QT

Metadon nie powinien być stosowany w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, takimi jak:

• leki przeciwarytmiczne (sotalol, amiodaron, flekainid)
• leki przeciwpsychotyczne (tiorydazyna, haloperidol, sertindol, fenotiazyny)
• leki przeciwdepresyjne (paroksetyna, sertralina)
• antybiotyki (erytromycyna, klarytromycyna)

²²

Inhibitory MAO

Jednoczesne stosowanie metadonu z inhibitorami MAO może prowadzić do nasilonego zahamowania OUN, ciężkiej hipotonii lub bezdechu. Metadonu nie należy łączyć z inhibitorami MAO i nie należy go podawać przez dwa tygodnie po zakończeniu leczenia tymi preparatami.²³

Leki przeciwbólowe

U pacjentów leczonych podtrzymująco stabilną dawką metadonu, u których występują urazy fizyczne, ból pooperacyjny lub inne przyczyny ostrego bólu, nie można oczekiwać uzyskania zadowalającego działania przeciwbólowego metadonu podawanego w standardowych dawkach. W takich przypadkach pacjenci powinni otrzymywać odpowiednie leki przeciwbólowe, w tym opioidy. Ze względu na tolerancję opioidów wywołaną przez metadon, dawki tych leków często muszą być wyższe i/lub podawane częściej niż u pacjentów, u których nie występuje zjawisko tolerancji.²⁴

Interakcje diagnostyczne/laboratoryjne

Metadon może wpływać na wyniki różnych badań diagnostycznych:

• Badania opróżniania żołądka – opioidy mogą opóźniać opróżnianie żołądka, a tym samym unieważniać wyniki badań.²⁵
• Obrazowanie wątroby i dróg żółciowych za pomocą technetu Tc 99m disofenin – wprowadzenie technetu Tc 99m disofenin do jelita cienkiego może być utrudnione, ponieważ opioidy mogą powodować zwężenie zwieracza Oddiego i zwiększone ciśnienie w drogach żółciowych. Te efekty prowadzą do opóźnienia wizualizacji, co może przypominać niedrożność przewodu żółciowego wspólnego.²⁶
• Ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego – ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego może być zwiększone, co jest efektem wtórnym do depresji oddechowej i wywołanej przez nią retencji dwutlenku węgla.²⁷
• Aktywność amylazy lub lipazy w osoczu krwi – aktywność amylazy lub lipazy w osoczu krwi może być zwiększona, ponieważ opioidy mogą powodować zwężenie zwieracza Oddiego i zwiększone ciśnienie w drogach żółciowych. Znaczenie diagnostyczne oznaczania tych enzymów może być zmniejszone do 24 godzin po podaniu leku.²⁸
• Badania moczu – metadon może wpływać na badania moczu i dawać dodatni wynik kontroli antydopingowej.²⁹
• Testy ciążowe – metadon może zaburzać wyniki testu ciążowego w moczu.³⁰

Interakcje metadonu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie metadonu i alkoholu stanowi poważne zagrożenie dla pacjenta ze względu na addycyjne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Połączenie to znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia depresji oddechowej, sedacji, śpiączki, a w skrajnych przypadkach może prowadzić do zgonu.³¹

Alkohol, podobnie jak metadon, jest metabolizowany głównie w wątrobie. W przypadku przewlekłego spożywania alkoholu może dochodzić do indukcji enzymów wątrobowych, co potencjalnie przyspiesza metabolizm metadonu i zmniejsza jego stężenie w osoczu. Z drugiej strony, jednorazowe spożycie alkoholu może konkurować z metadonem o enzymy metabolizujące, prowadząc do tymczasowego zwiększenia stężenia metadonu w osoczu.³²

U pacjentów z chorobami wątroby jednoczesne stosowanie metadonu i alkoholu może dodatkowo obciążać wątrobę i prowadzić do nasilenia jej uszkodzenia. Jest to szczególnie istotne u osób z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, które często występuje w populacji pacjentów przyjmujących metadon w ramach terapii uzależnienia od opioidów.

Ze względu na powyższe ryzyko, pacjentom przyjmującym metadon należy stanowczo odradzać spożywanie alkoholu w jakiejkolwiek formie.

Tabela interakcji metadonu