Specjalne ostrzeżenia
Methadone hydrochloride INN-FARM

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania metadonu chlorowodorku

Stosowanie metadonu chlorowodorku wymaga zachowania szczególnej ostrożności ze względu na jego właściwości farmakologiczne i potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniższe wytyczne obejmują kluczowe aspekty bezpiecznego stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów.¹

Pacjenci wymagający szczególnej uwagi

Należy rozważyć zmniejszenie dawki metadonu u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci w podeszłym wieku
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
• Pacjenci z ciężkimi, przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby
• Pacjenci w złym stanie ogólnym

²

Ryzyko uzależnienia i nadużywania

Metadon jest opioidowym lekiem przeciwbólowym o wysokim potencjale uzależniającym. Charakteryzuje się długim okresem półtrwania, co powoduje ryzyko kumulacji w organizmie. Nawet pojedyncza dawka podawana codziennie w celu łagodzenia objawów może się skumulować i w skrajnych przypadkach doprowadzić do zgonu. Regularne stosowanie metadonu może prowadzić do rozwoju tolerancji oraz uzależnienia fizycznego i psychicznego.³

Nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie leku może prowadzić do przedawkowania i/lub zgonu. Ryzyko rozwoju zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów (OUD, Opioid Use Disorder) jest zwiększone u pacjentów:⁴

• U których w przeszłości lub w rodzinie (rodzice, rodzeństwo) występowały zaburzenia związane ze stosowaniem substancji psychoaktywnych, w tym alkoholu
• Obecnie używających tytoniu
• Z historią zaburzeń psychicznych (np. duża depresja, zaburzenia lękowe, zaburzenia osobowości)

Konieczna jest stała obserwacja pacjenta pod kątem zachowań związanych z poszukiwaniem leku (np. zbyt wczesne prośby o uzupełnienie dawki). Należy dokonywać regularnego przeglądu jednoczesnego stosowania opioidów i leków psychoaktywnych, takich jak benzodiazepiny. W przypadku pacjentów z objawami OUD należy rozważyć konsultację ze specjalistą ds. uzależnień.⁵

Zespół odstawienny

Nagłe przerwanie podawania metadonu może prowadzić do wystąpienia objawów odstawiennych, podobnych jak po odstawieniu morfiny, jednak w przypadku metadonu są one mniej nasilone, ale bardziej długotrwałe. Z tego względu produkt leczniczy należy zawsze odstawiać stopniowo.⁶

Depresja oddechowa

Podobnie jak inne opioidy, metadon należy stosować ostrożnie u pacjentów z:⁷

• Astmą – u pacjentów atopowych może dojść do zaostrzenia istniejącej astmy oskrzelowej
• Przewlekłą obturacyjną chorobą płuc
• Sercem płucnym
• Ograniczoną rezerwą oddechową
• Istniejącymi wcześniej zaburzeniami oddychania
• Hipoksją lub hiperkapnią

Nawet przy zwykłych dawkach terapeutycznych u tych pacjentów może wystąpić obniżenie aktywności układu oddechowego, zwiększenie oporu w drogach oddechowych, a w konsekwencji bezdech. Depresja oddechowa stanowi poważne zagrożenie związane ze stosowaniem metadonu.⁸

U pacjentów atopowych może również dojść do nasilenia wykwitów skórnych i zmian w morfologii krwi (eozynofilia).⁹

Przedawkowanie i toksyczność

Objawy przedawkowania i toksyczności metadonu są podobne jak w przypadku morfiny, jednak metadon ma większy wpływ na wywoływanie depresji oddechowej i mniejsze działanie uspokajające niż równoważna przeciwbólowa dawka morfiny. Toksyczne dawki są bardzo zmienne, a regularne stosowanie wywołuje tolerancję.¹⁰

Częstym następstwem przedawkowania jest obrzęk płuc. Metadon może powodować uwalnianie histaminy zależne od dawki, co może odpowiadać za reakcje pokrzywkowe i przypadki świądu.¹¹

Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy zgłaszano u pacjentów przyjmujących opioidy jednocześnie z lekami o działaniu serotonergicznym (SSRI, SNRI, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne). Objawy obejmują:¹²

• Zmieniony stan psychiczny (pobudzenie, omamy, śpiączka)
• Niestabilność autonomicznego układu nerwowego (tachykardia, labilność ciśnienia krwi, hipertermia)
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe (hiperrefleksja, brak koordynacji, sztywność)

Objawy zespołu serotoninowego występują na ogół w ciągu kilku godzin do kilku dni od jednoczesnego zastosowania tych leków, ale mogą pojawić się później, szczególnie po zwiększeniu dawki. W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy przerwać stosowanie opioidów i/lub jednoczesne stosowanie leku serotonergicznego. Jeśli łączne stosowanie jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne monitorowanie stanu pacjenta.¹³

Niewydolność nadnerczy

Opioidowe leki przeciwbólowe mogą powodować odwracalną niewydolność kory nadnerczy wymagającą monitorowania i zastępczej terapii glikokortykosteroidowej. Leczenie opioidami może prowadzić do ostrej supresji wydzielania ACTH (hormonu adrenokortykotropowego), co może skutkować zmniejszeniem poziomu krążącego kortyzolu i potencjalnie niewydolnością kory nadnerczy.¹⁴

Objawy niewydolności nadnerczy mogą obejmować:¹⁵

• Nudności
• Wymioty
• Utratę apetytu
• Zmęczenie
• Osłabienie
• Zawroty głowy
• Niskie ciśnienie krwi

W przypadku podejrzenia niewydolności nadnerczy należy jak najszybciej potwierdzić ją badaniami diagnostycznymi. Leczenie polega na podawaniu dawek kortykosteroidów zastępujących fizjologiczne wydzielanie hormonów. Należy odstawić opioidy, aby umożliwić powrót prawidłowej czynności nadnerczy.¹⁶

Wpływ na hormony płciowe

Długotrwałe stosowanie opioidowych leków przeciwbólowych może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia hormonów płciowych i podwyższeniem poziomu prolaktyny. Wśród objawów można wymienić:¹⁷

• Obniżenie libido
• Impotencję
• Brak miesiączki
• Niepłodność

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby należy zachować ostrożność ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji układowej na metadon po wielokrotnym podaniu. Jeśli nie ma przeciwwskazań, zaleca się podawanie metadonu w dawce mniejszej niż standardowa, a dalsze dawkowanie należy ustalać na podstawie reakcji pacjenta na leczenie.¹⁸

Zwykła dawka metadonu może być stosowana u pacjentów ze stabilną przewlekłą chorobą wątroby. Dawkę metadonu należy dokładnie monitorować w przypadku upośledzenia funkcji wątroby w przebiegu:¹⁹

• Wirusowego zapalenia wątroby typu B
• Wirusowego zapalenia wątroby typu C
• Długotrwałego spożywania alkoholu

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania dawek powyżej 50 mg.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność przy stosowaniu metadonu. Odstępy pomiędzy dawkami powinny być wydłużone:²¹

• Do co najmniej 32 godzin, jeśli szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosi 10-50 ml/min
• Do co najmniej 36 godzin, jeśli GFR jest mniejsza niż 10 ml/min

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania metadonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. U noworodków istnieje ryzyko większej depresji oddechowej.²²

U dzieci urodzonych przez matki otrzymujące metadon mogą wystąpić:²³

• Objawy odstawienia (zespół abstynencyjny)
• Depresja oddechowa

Zespół abstynencyjny może wystąpić u noworodków dopiero po upływie kilku dni od porodu. Z tego powodu, oprócz wstępnego monitorowania pod kątem depresji oddechowej, noworodki należy poddawać przedłużonemu monitorowaniu pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów odstawienia. Przedłużony czas trwania działania metadonu zwiększa ryzyko depresji oddechowej u noworodków.²⁴

Zgłaszano przypadki zaburzeń widzenia, w szczególności oczopląsu, u noworodków, których matki narażone były na metadon w okresie ciąży. Nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowego z metadonem, ponieważ w obserwowanych reakcjach niepożądanych mogły odgrywać rolę także inne czynniki, takie jak:²⁵

• Inne leki przyjmowane w okresie ciąży (np. benzodiazepiny)
• Spożywanie alkoholu
• Leki stosowane w leczeniu zespołu abstynencyjnego u noworodka (np. fenobarbital)

Inne grupy pacjentów wymagające ostrożności

Metadon należy stosować ostrożnie u pacjentów z:²⁶

• Zaburzeniami przebiegającymi z drgawkami
• Niedoczynnością przysadki mózgowej
• Niedoczynnością tarczycy
• Niedoczynnością nadnerczy
• Przerostem gruczołu krokowego
• Niedociśnieniem
• Wstrząsem
• Zapalnymi lub obturacyjnymi chorobami jelit
• Miastenią

Szczególną ostrożność należy zachować przy podawaniu metadonu pacjentom z guzem chromochłonnym nadnerczy, ponieważ zgłaszano przypadki nasilenia nadciśnienia przy jednoczesnym podawaniu diamorfiny.²⁷

Środki ostrożności przy leczeniu skojarzonym

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie stosują środki wpływające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Metadon należy stosować ostrożnie i w mniejszych dawkach u pacjentów jednocześnie stosujących:²⁸

• Inne narkotyczne leki przeciwbólowe
• Środki do znieczulenia ogólnego
• Fenotiazyny
• Leki uspokajające
• Uspokajające leki nasenne
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
• Inne środki działające depresyjnie na OUN (w tym alkohol)

Ryzyko przy jednoczesnym stosowaniu leków uspokajających

Jednoczesne stosowanie metadonu oraz leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub podobne leki, może prowadzić do:²⁹

• Sedacji
• Depresji oddechowej
• Śpiączki
• Zgonu

Ze względu na to ryzyko, jednoczesne przepisywanie tych leków uspokajających powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których nie można zastosować alternatywnych opcji leczenia. W razie podjęcia decyzji o przepisaniu metadonu jednocześnie z lekami uspokajającymi, należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być możliwie jak najkrótszy.³⁰

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów depresji oddechowej i sedacji. Zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów o możliwości wystąpienia tych objawów.³¹

Leczenie z zastosowaniem agonistów lub antagonistów

U pacjentów leczonych jednocześnie produktem zawierającym agonistę i/lub antagonistę (np. buprenorfinę), dawkę metadonu należy stopniowo zmniejszać podczas rozpoczynania leczenia opioidami. Jeśli planuje się przerwanie stosowania metadonu i przejście na podjęzykowe stosowanie buprenorfiny (zwłaszcza w skojarzeniu z naloksonem), dawkę metadonu należy zmniejszyć początkowo do 30 mg na dobę w celu uniknięcia objawów odstawienia indukowanych przez podanie buprenorfiny lub buprenorfiny i naloksonu.³²

Wpływ soku grejpfrutowego

Sok grejpfrutowy zwiększa biodostępność metadonu, co należy uwzględnić przy ocenie stanu pacjenta i ustalaniu dawkowania.³³

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy zawiera:³⁴

• Sorbitol (E 420) – należy wziąć pod uwagę addycyjny efekt jednocześnie stosowanych produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz spożycia sorbitolu (lub fruktozy) w diecie. Zawartość sorbitolu w produktach leczniczych do stosowania doustnego może wpływać na biodostępność innych produktów do stosowania doustnego podawanych jednocześnie. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
• Benzoesan sodu (E 211) – 3 mg w 1 ml
• Żółcień pomarańczowa (E 110) – lek może powodować reakcje alergiczne
• Sód – produkt zawiera 0,478 mg sodu na 1 ml. Przy przyjęciu maksymalnej dawki dobowej (150 mg) metadonu, ilość sodu odpowiada w przybliżeniu 3,59% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu przez osobę dorosłą, wynoszącego 2 g sodu.³⁵