Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Metformina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który różni się od postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych leku Metformax SR, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.¹

Wchłanianie metforminy

W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu Metformax SR, wchłanianie metforminy przebiega znacznie wolniej w porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) dla postaci o przedłużonym uwalnianiu wynosi 7 godzin, podczas gdy dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu wartość ta wynosi jedynie 2,5 godziny.²

W stanie stacjonarnym zarówno maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) nie zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki, co jest cechą wspólną z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu. Po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy w postaci o przedłużonym uwalnianiu, obserwowane wartości AUC są zbliżone do wartości występujących po podawaniu dwa razy na dobę 1000 mg metforminy o natychmiastowym uwalnianiu.³

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów Cmax i AUC dla metforminy o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna ze zmiennością obserwowaną w przypadku stosowania postaci o natychmiastowym uwalnianiu.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie tabletek Metformax SR o przedłużonym uwalnianiu na czczo powoduje zmniejszenie AUC o 30%, przy czym wartości Cmax i Tmax pozostają niezmienione.⁵ Co istotne, skład posiłku nie wpływa na proces wchłaniania metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu.⁶

Dla tabletki Metformax SR 1000 mg podawanej po posiłku obserwuje się zwiększenie AUC o 77%, wzrost Cmax o 26% oraz niewielkie wydłużenie Tmax (o około 1 godzinę).⁷

Parametry farmakokinetyczne różnych dawek

Po wielokrotnym podawaniu metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawce do 2000 mg, nie zaobserwowano zjawiska kumulacji leku.⁸

Metformax SR 750 mg

Jednorazowe podanie doustne 1500 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu o mocy 750 mg prowadzi do osiągnięcia średniego maksymalnego stężenia metforminy w osoczu wynoszącego 1193 ng/ml. Stężenie to występuje średnio po około 5 godzinach, przy czym obserwowany zakres to od 4 do 12 godzin.⁹

Badania biorównoważności u zdrowych ochotników wykazały, że metformina w dawce 1500 mg (w postaci tabletek 750 mg o przedłużonym uwalnianiu) jest biorównoważna z metforminą w dawce 1500 mg (w postaci tabletek 500 mg o przedłużonym uwalnianiu) pod względem parametrów Cmax i AUC, zarówno na czczo, jak i po posiłku.¹⁰

Metformax SR 1000 mg

Po jednorazowym podaniu doustnym jednej tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierającej 1000 mg metforminy po posiłku, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynosi 1214 ng/ml i występuje średnio po około 5 godzinach (zakres od 4 do 10 godzin).¹¹

Badania biorównoważności u zdrowych ochotników potwierdziły, że metformina w dawce 1000 mg (w postaci jednej tabletki o przedłużonym uwalnianiu) jest biorównoważna z metforminą w dawce 1000 mg (w postaci dwóch tabletek 500 mg o przedłużonym uwalnianiu) pod względem parametrów Cmax i AUC, zarówno na czczo, jak i po posiłku.¹²

Dystrybucja metforminy

Metformina charakteryzuje się nieznacznym wiązaniem z białkami osocza.¹³ Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu, choć występuje w przybliżeniu w tym samym czasie.¹⁴ Krwinki czerwone prawdopodobnie stanowią drugi przedział dystrybucji.¹⁵

Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy mieści się w zakresie od 63 do 276 litrów.¹⁶

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie stwierdzono obecności żadnych metabolitów tego leku.¹⁷

Wydalanie metforminy

Klirens nerkowy metforminy wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na złożony mechanizm eliminacji obejmujący zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe.^{400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.”>18} Po podaniu dawki doustnej, pozorny końcowy okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W przypadku zaburzenia czynności nerek obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego metforminy, które jest proporcjonalne do spadku klirensu kreatyniny. Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.²⁰

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające do wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Z tego względu dostosowanie dawki u tych pacjentów powinno być rozważane indywidualnie, na podstawie oceny skuteczności klinicznej i/lub tolerancji leku.²¹