Kwasica mleczanowa – poważne powikłanie metaboliczne

Kwasica mleczanowa stanowi bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne terapii metforminą. Występuje najczęściej w przypadku ostrego pogorszenia czynności nerek, chorób układu krążenia, chorób układu oddechowego lub posocznicy. Nagłe pogorszenie funkcji nerek prowadzi do kumulacji metforminy w organizmie, co znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej¹.

W przypadku odwodnienia spowodowanego ciężką biegunką, wymiotami, gorączką lub zmniejszoną podażą płynów należy bezwzględnie tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem².

Czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej

Należy zachować szczególną ostrożność podczas rozpoczynania leczenia metforminą u pacjentów przyjmujących leki, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak:³

• Leki przeciwnadciśnieniowe
• Leki moczopędne
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Dodatkowe czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej obejmują:⁴

• Nadmierne spożycie alkoholu – zatrucie alkoholem zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby⁵
• Niewydolność wątroby
• Źle kontrolowana cukrzyca
• Ketoza
• Długotrwałe głodzenie
• Wszelkie stany związane z niedotlenieniem tkanek
• Jednoczesne stosowanie leków mogących wywołać kwasicę mleczanową

Objawy kwasicy mleczanowej i postępowanie

Pacjentów i ich opiekunów należy dokładnie poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Charakterystyczne objawy kwasicy mleczanowej to:⁶

• Duszność kwasicza
• Ból brzucha
• Skurcze mięśni
• Astenia (osłabienie)
• Hipotermia
• W konsekwencji – śpiączka

W przypadku wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien natychmiast odstawić metforminę i pilnie szukać pomocy medycznej. Diagnostycznie, w badaniach laboratoryjnych można zaobserwować:⁸.

Monitorowanie czynności nerek

Ze względu na kluczową rolę nerek w metabolizmie i wydalaniu metforminy, konieczne jest regularne monitorowanie czynności nerek u pacjentów przyjmujących ten lek. Wartość przesączania kłębuszkowego (GFR) powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorowana w regularnych odstępach czasu⁹.

Istnieją ścisłe przeciwwskazania do stosowania metforminy u pacjentów z GFR < 30 ml/min. Dodatkowo, metforminę należy tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek¹⁰.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i niewydolności nerek. U pacjentów ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca metformina może być stosowana pod warunkiem regularnej kontroli czynności serca i nerek¹¹.

Stosowanie metforminy jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca¹².

Postępowanie przy stosowaniu środków kontrastowych zawierających jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii kontrastowej, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. W związku z tym należy przestrzegać następujących zasad:¹³

• Przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego z użyciem środków kontrastowych zawierających jod
• Nie wznawiać stosowania metforminy przez co najmniej 48 godzin po badaniu
• Wznowić podawanie metforminy jedynie po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna¹⁴

Postępowanie przy zabiegach chirurgicznych

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego należy:¹⁵

• Przerwać podawanie metforminy bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym
• Wznowić leczenie nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu
• Wznowić terapię dopiero po wznowieniu odżywiania doustnego
• Wznowić leczenie wyłącznie po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna

Monitorowanie niedoboru witaminy B12

Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12 w surowicy. Ryzyko obniżenia stężenia tej witaminy rośnie wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, wydłużeniem czasu trwania leczenia oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12¹⁶.

W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. przy wystąpieniu niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować jej stężenie w surowicy. Regularne monitorowanie stężenia witaminy B12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka jej niedoboru¹⁷.

Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane. W przypadku stwierdzenia niedoboru witaminy B12 należy zastosować odpowiednie leczenie uzupełniające zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi¹⁸.

Interakcje lekowe

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol: Zatrucie alkoholem w połączeniu z metforminą związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby¹⁹.

Środki kontrastowe zawierające jod: Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna²⁰.

Leki wpływające na czynność nerek

Szczególnej ostrożności wymagają leki mogące niekorzystnie wpływać na czynność nerek, zwiększając ryzyko kwasicy mleczanowej:²¹

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II
• Inhibitory ACE
• Antagoniści receptora angiotensyny II
• Leki moczopędne, w szczególności pętlowe

W przypadku rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.

Leki o działaniu hiperglikemicznym

Produkty lecznicze o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej (np. glikokortykosteroidy podawane ogólnie i miejscowo oraz sympatykomimetyki) mogą wymagać częstszej kontroli stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, w czasie leczenia odpowiednim produktem leczniczym i po jego odstawieniu należy dostosować dawkę metforminy²².

Interakcje z nośnikami kationu organicznego (OCT)

Metformina jest substratem zarówno nośnika OCT1, jak i OCT2. Jednoczesne stosowanie metforminy z:²³

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ jednoczesne stosowanie wymienionych leków z metforminą może zwiększyć jej stężenie w osoczu. W razie konieczności należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy, gdyż inhibitory/induktory OCT mogą wpłynąć na jej skuteczność²⁴.

Inne środki ostrożności

• Wszyscy pacjenci powinni kontynuować dietę z regularnym przyjmowaniem węglowodanów w ciągu dnia²⁵
• Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować dietę z ograniczoną podażą kalorii²⁶
• Należy regularnie wykonywać rutynowe badania laboratoryjne w celu kontroli cukrzycy²⁷
• Metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale należy zachować ostrożność, gdy jest stosowana w skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnymi sulfonylomocznika lub meglitynidami)²⁸
• Należy poinformować pacjentów, że otoczki tabletek mogą być obecne w kale, co jest zjawiskiem prawidłowym²⁹

Najczęstsze działania niepożądane

Działania niepożądane u pacjentów leczonych metforminą w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu są podobne pod względem rodzaju i ciężkości do działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów przyjmujących metforminę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu³⁰.

Na początku leczenia najczęstsze działania niepożądane to:³¹

• Nudności
• Wymioty
• Biegunka
• Ból brzucha
• Utrata apetytu

Większość tych objawów ustępuje samoistnie. Gradacyjne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu w przewodzie pokarmowym³².

Inne działania niepożądane

Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas terapii metforminą:³³

• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
  • Często: zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B12³⁴
  • Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa³⁵
• Zaburzenia układu nerwowego:
  • Często: zaburzenia smaku³⁶
• Zaburzenia żołądka i jelit:
  • Bardzo często: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu³⁷
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
  • Bardzo rzadko: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby lub zapalenie wątroby, ustępujące po odstawieniu metforminy³⁸
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
  • Bardzo rzadko: reakcje skórne, takie jak rumień, świąd skóry, pokrzywka³⁹

Stosowanie u kobiet w ciąży i karmiących piersią

Niekontrolowana hiperglikemia w okresie ciąży (zarówno w fazie prekoncepcyjnej, jak i w trakcie ciąży) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, utraty ciąży, nadciśnienia wywołanego ciążą, stanu przedrzucawkowego i śmiertelności okołoporodowej⁴⁰.

Utrzymanie stężenia glukozy we krwi jak najbardziej zbliżonego do prawidłowego przez cały okres ciąży zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią u matki i jej dziecka. Metformina przenika przez łożysko w stężeniach, które mogą być tak wysokie, jak stężenia u matki⁴¹.

Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych ani toksyczności dla płodu/noworodka po ekspozycji na metforminę w fazie prekoncepcyjnej i/lub w czasie ciąży⁴².

Jeśli jest to klinicznie konieczne, stosowanie metforminy można rozważyć w okresie ciąży i w fazie prekoncepcyjnej jako uzupełnienie leczenia insuliną lub alternatywę dla insuliny⁴³.

Metformina przenika do mleka ludzkiego. Nie obserwowano działań niepożądanych u karmionych piersią noworodków i niemowląt. Z uwagi na dostępność jedynie ograniczonych danych, nie zaleca się jednak stosowania metforminy w trakcie karmienia piersią. Decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u dziecka⁴⁴.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn⁴⁵.

Należy jednak zwrócić uwagę pacjenta na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania metforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika, insulina lub meglitynidy)⁴⁶.