Właściwości farmakokinetyczne leku Lozap 50

Losartan potasowy, substancja czynna leku Lozap 50, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku w oparciu o dane kliniczne.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Losartan po podaniu doustnym ulega dobremu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Podczas tego procesu lek podlega efektowi pierwszego przejścia, prowadzącemu do powstania czynnego metabolitu – kwasu karboksylowego oraz innych nieaktywnych metabolitów. Dostępność biologiczna losartanu w postaci tabletek wynosi około 33%. Maksymalne stężenie losartanu w osoczu krwi osiągane jest stosunkowo szybko – po około 1 godzinie od przyjęcia leku, natomiast maksymalne stężenie jego czynnego metabolitu pojawia się później, po 3-4 godzinach.²

Dystrybucja w organizmie

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający około 99%. Głównym białkiem odpowiedzialnym za to wiązanie jest albumina. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na stosunkowo szeroką dystrybucję leku w tkankach organizmu.³

Metabolizm leku

Metabolizm losartanu jest procesem złożonym, w wyniku którego powstaje farmakologicznie aktywny metabolit oraz liczne metabolity nieaktywne. Badania z użyciem losartanu znakowanego izotopowo (węglem 14C) wykazały, że około 14% dawki losartanu podanego drogą doustną lub dożylną ulega przekształceniu do czynnego metabolitu. Aktywność promieniotwórcza w osoczu po podaniu znakowanego losartanu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem.⁴

Warto zauważyć, że zdolność do przekształcania losartanu do czynnego metabolitu wykazuje zmienność międzyosobniczą. U około 1% badanych pacjentów zaobserwowano jedynie minimalne przekształcanie losartanu do czynnego metabolitu, co może mieć konsekwencje kliniczne.⁵

Klirensy leku

Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, podczas gdy jego czynnego metabolitu znacznie mniej – około 50 ml/min. W przypadku klirensu nerkowego, wartości te wynoszą odpowiednio około 74 ml/min dla losartanu i 26 ml/min dla jego czynnego metabolitu. Ta różnica w klirensie między związkiem macierzystym a metabolitem ma istotne znaczenie dla profilu eliminacji leku z organizmu.⁶

Wydalanie leku

Losartan i jego metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z kałem. Po podaniu doustnym, około 4% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a około 6% w postaci czynnego metabolitu. Po podaniu doustnym lub dożylnym losartanu znakowanego węglem 14C, w moczu stwierdza się odpowiednio około 35% lub 43% aktywności promieniotwórczej, natomiast w kale 58% lub 50%.⁷

Farmakokinetyka liniowa

Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek doustnych do 200 mg. Oznacza to, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku i jego metabolitu w osoczu, co jest korzystne z punktu widzenia przewidywalności działania terapeutycznego.⁸

Okres półtrwania i kumulacja

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godzin, natomiast jego czynnego metabolitu jest znacznie dłuższy i wynosi 6-9 godzin. Mimo tej różnicy, przy podawaniu dawki 100 mg raz na dobę nie obserwuje się kumulacji ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu w osoczu.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Stężenia osoczowe losartanu i jego czynnego metabolitu u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym nie różnią się istotnie od stężeń obserwowanych u młodszych pacjentów z tym samym schorzeniem. Fakt ten wskazuje, że wiek nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę losartanu, co jest istotną informacją przy stosowaniu leku u osób starszych.¹⁰

Różnice związane z płcią

Obserwuje się różnice w farmakokinetyce losartanu związane z płcią pacjentów. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi może być nawet dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn z tym samym schorzeniem. Interesujące jest jednak to, że stężenie czynnego metabolitu nie wykazuje różnic między płciami, co sugeruje odmienności w metabolizmie leku u kobiet i mężczyzn.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę losartanu. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby stężenia losartanu w osoczu krwi są około 5 razy wyższe, a jego czynnego metabolitu 1,7 razy wyższe w porównaniu ze zdrowymi młodymi mężczyznami. Dane te wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z chorobami wątroby.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu wykazuje pewne zmiany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• U pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/minutę stężenia losartanu w osoczu krwi pozostają niezmienione.¹³
• U pacjentów hemodializowanych wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla losartanu jest około dwukrotnie większa w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴
• Stężenia czynnego metabolitu w osoczu krwi nie zmieniają się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u osób poddawanych hemodializie.¹⁵

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, co należy uwzględnić przy planowaniu leczenia pacjentów dializowanych.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne losartanu u 50 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w różnym wieku (od ponad 1 miesiąca do poniżej 16 lat). Dzieci otrzymywały losartan doustnie w dawkach od 0,54 do 0,77 mg/kg (średnie dawki). Badania wykazały, że losartan jest przekształcany do czynnego metabolitu we wszystkich badanych grupach wiekowych. ^{1 miesiąca do 17}

Parametry farmakokinetyczne wykazały pewne prawidłowości związane z wiekiem pacjentów:

• Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są zasadniczo podobne u niemowląt, dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży.¹⁸
• Parametry farmakokinetyczne czynnego metabolitu losartanu różnią się znacząco między grupami wiekowymi. Różnice te osiągnęły poziom istotności statystycznej przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą.¹⁹
• Ekspozycja na lek i jego metabolit u niemowląt i dzieci uczących się chodzić była stosunkowo duża w porównaniu do innych grup wiekowych.²⁰

Dane te mają istotne znaczenie przy ustalaniu dawkowania losartanu u pacjentów pediatrycznych, wskazując na potrzebę uwzględnienia wieku dziecka przy doborze odpowiedniej dawki leku.