Właściwości farmakodynamiczne
Lozap 50 50 mg

Mechanizm działania losartanu

Losartan potasowy (Lozap 50) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, a dokładniej do blokerów receptora angiotensyny II (ARB). Jest to syntetyczny, stosowany doustnie antagonista receptora angiotensyny II typu AT1 (kod ATC: C09CA01).¹

Angiotensyna II jest głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna oraz istotnym czynnikiem w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Działa ona jako silny wazokonstryktor (zwężający naczynia krwionośne). Wiąże się z receptorami AT1 występującymi w wielu tkankach, takich jak mięśnie gładkie naczyń, nadnercza, nerki i serce, wywołując liczne istotne efekty biologiczne, w tym zwężanie naczyń, uwalnianie aldosteronu oraz stymulację proliferacji komórek mięśni gładkich.²

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno sam losartan, jak i jego farmakologicznie czynny metabolit – kwas karboksylowy (E 3174), blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologicznie działania angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia lub drogi syntezy.³

Czynny metabolit losartanu (E 3174) wykazuje 10 do 40 razy większą skuteczność niż losartan przy porównaniu takiej samej masy obu substancji. Zarówno losartan jak i jego główny metabolit mają znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.⁴

Specyfika działania farmakodynamicznego

Losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które są istotne w regulacji czynności układu krążenia. Co istotne, w przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), losartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kinazy II) – enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie nasilają się działania niepożądane związane z działaniem bradykininy.⁵

Podczas podawania losartanu obserwuje się zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA) i stężenia angiotensyny II w osoczu, co wynika z usunięcia ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny. Pomimo tego zwiększenia, działanie przeciwnadciśnieniowe oraz zmniejszone stężenie aldosteronu w osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II. Po zakończeniu leczenia losartanem, wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają do stanu wyjściowego w ciągu 3 dni.⁶

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

W kontrolowanych badaniach klinicznych, podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym skutkowało statystycznie znamiennym obniżeniem zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie pomiarów ciśnienia 24 godziny po podaniu leku z pomiarami wykonanymi 5-6 godzin po podaniu wykazało, że efekt hipotensyjny utrzymuje się przez pełną dobę, przy zachowaniu naturalnego rytmu dobowego. Zmniejszenie ciśnienia pod koniec przerwy między dawkami wynosiło około 70-80% efektu obserwowanego 5-6 godzin po przyjęciu leku.⁷

Istotne cechy kliniczne losartanu w terapii nadciśnienia to:

• Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powoduje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego (brak efektu „z odbicia”)
• Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, podawanie losartanu nie ma istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca
• Losartan wykazuje równą skuteczność u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem⁸

Badania kliniczne z zastosowaniem losartanu

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było randomizowanym badaniem z potrójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, obejmującym 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55-80 lat z potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów podzielono na dwie grupy: otrzymującą losartan (50 mg raz na dobę) lub atenolol (50 mg raz na dobę).⁹

Jeśli ciśnienie krwi nie osiągało wartości docelowej (<140/90 mmHg), do schematu leczenia dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie w razie potrzeby zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. W razie konieczności dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i beta-adrenolityków.¹⁰

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, mierzone jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego.¹¹

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem wśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu – leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego w obu grupach nie różniły się znacząco.¹²

Wpływ rasy na wyniki badania LIFE

W badaniu LIFE stwierdzono, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem byli bardziej narażeni na osiągnięcie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (incydenty sercowo-naczyniowe), a zwłaszcza udaru mózgu, niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Z tego powodu wyniki badania LIFE dotyczące korzyści w zakresie zachorowalności/śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas terapii losartanem w porównaniu z atenololem nie odnoszą się do pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.¹³

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) było kontrolowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym na całym świecie, obejmującym 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z lub bez nadciśnienia tętniczego. Celem badania było wykazanie działania nefroprotekcyjnego losartanu potasowego, wykraczającego poza korzyści wynikające z samego obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁴

Do badania włączono pacjentów z białkomoczem, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło 1,3-3,0 mg/dl. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dostosowywanej w zależności od zmian ciśnienia tętniczego) lub placebo. Mogli oni również stosować konwencjonalne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dawkę losartanu stopniowo zwiększano do 100 mg raz na dobę, w zależności od potrzeb (72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg przez większość okresu badania).¹⁵

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania był złożony i obejmował podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializoterapii lub przeszczepu) lub zgon. Pacjenci byli obserwowani średnio przez 3,4 roku (do około 4,6 roku).¹⁶

Wyniki badania RENAAL wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków) wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,22) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego.¹⁷

Odnośnie do pojedynczych i połączonych składowych pierwszorzędowego punktu końcowego, wyniki wykazały istotne zmniejszenie ryzyka w grupie leczonej losartanem:

• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi o 25,3% (p=0,006)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009)
• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 21,0% (p=0,01)¹⁸

Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w zakresie częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Losartan był na ogół dobrze tolerowany, o czym świadczy zbliżona częstość przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo.¹⁹

Badanie HEAAL

Badanie HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) było międzynarodowym badaniem klinicznym obejmującym 3834 pacjentów w wieku 18-98 lat z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), którzy nie tolerowali leczenia inhibitorami ACE. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz dziennie lub 150 mg raz dziennie, jako uzupełnienie standardowej terapii (z wyjątkiem inhibitorów ACE).²⁰

Pacjenci byli obserwowani przez ponad 4 lata (mediana 4,7 lat). Pierwszorzędowy punkt końcowy badania był złożony i obejmował wszystkie przypadki zgonów lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²¹

Wyniki badania HEAAL wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków) w porównaniu z losartanem w dawce 50 mg (889 przypadków) wiązało się z 10,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,027, 95% przedział ufności 0,82-0,99) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca – wyższa dawka losartanu zmniejszała to ryzyko o 13,5% w porównaniu z niższą dawką (p=0,025, 95% przedział ufności 0,76-0,98).²²

Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami pod względem częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Działania niepożądane takie jak niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia występowały częściej w grupie leczonej większą dawką (150 mg), jednak nie prowadziły one do znacznie częstszego przerywania leczenia w tej grupie.²³

Badania ELITE I i ELITE II

Badanie ELITE trwające 48 tygodni, przeprowadzone u 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), nie wykazało różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym, którym były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, między grupą pacjentów leczonych losartanem a grupą otrzymującą kaptopryl. W badaniu tym zaobserwowano mniejsze ryzyko zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem, jednak efekt ten nie został potwierdzony w kolejnym badaniu ELITE II.²⁴

W badaniu ELITE, losartan podawano w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowo zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg raz na dobę) i porównywano z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowo zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg trzy razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelność całkowita.²⁵

Badanie ELITE II obejmowało 3152 pacjentów z niewydolnością serca (stopień II-IV wg NYHA), obserwowanych przez około 2 lata (mediana 1,5 roku). Jego celem było ustalenie, czy losartan w większym stopniu wpływa na zmniejszenie śmiertelności całkowitej niż kaptopryl. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazał statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy losartanem a kaptoprylem w zakresie zmniejszenia śmiertelności całkowitej.²⁶

W obu badaniach klinicznych losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co oceniono na podstawie znacznie mniejszej liczby przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych oraz znacznie mniejszej częstości występowania kaszlu.²⁷

W badaniu ELITE II zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w małej podgrupie (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmującej beta-adrenolityki na początku badania.²⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Przeprowadzono kilka dużych randomizowanych badań klinicznych oceniających jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (w tym ONTARGET i VA NEPHRON-D), które nie wykazały istotnych korzyści w odniesieniu do parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych, a zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia.²⁹

Warto podkreślić, że ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te odnoszą się do całej klasy tych leków. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁰

Badanie ALTITUDE było zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z placebo częściej występowały zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu, a także ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.³¹

Stosowanie losartanu u dzieci i młodzieży

Nadciśnienie tętnicze u dzieci

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu oceniono w badaniu klinicznym z udziałem 177 dzieci z nadciśnieniem w wieku 6-16 lat, o masie ciała >20 kg i szybkości przesączania kłębkowego >30 ml/min/1,73 m². Pacjenci o masie ciała 20-50 kg otrzymywali 2,5, 25 lub 50 mg losartanu na dobę, natomiast pacjenci o masie ciała >50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.³²

Po trzech tygodniach leczenia, losartan podawany raz na dobę zmniejszał ciśnienie krwi w sposób zależny od dawki. Stwierdzono wyraźną zależność dawka-odpowiedź, szczególnie widoczną przy porównaniu grupy przyjmującej małą dawkę z grupą przyjmującą średnią dawkę (okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), natomiast efekt był słabszy przy porównaniu grupy przyjmującej średnią dawkę z grupą przyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg).³³

Najmniejsze badane dawki (2,5 mg i 5 mg), odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg, nie wykazały jednakże zgodnej skuteczności działania przeciwnadciśnieniowego.³⁴

Wyniki te potwierdzono w drugim okresie badania, kiedy po trzech tygodniach leczenia pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej stosowanie losartanu lub otrzymującej placebo. Różnica w zwiększeniu ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo była największa w grupie przyjmującej średnią dawkę (6,70 mmHg średnia dawka vs. 5,38 mmHg duża dawka). Wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi był podobny zarówno u pacjentów otrzymujących placebo, jak i u tych kontynuujących przyjmowanie losartanu w najniższej dawce, co dodatkowo potwierdza, że najmniejsza dawka stosowana w każdej grupie nie miała znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.³⁵

Nie przeprowadzono badań długoterminowych oceniających wpływ losartanu na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny dzieci i młodzieży. Nie określono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i umieralności.³⁶

Skuteczność losartanu u dzieci z białkomoczem

Skuteczność losartanu w zmniejszaniu białkomoczu oceniono w 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo i z aktywną kontrolą (amlodypina), obejmującym dzieci z nadciśnieniem (N=60) i z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (N=246) z białkomoczem. Białkomocz definiowano jako stosunek białka do kreatyniny w moczu ≥0,3.³⁷

Pacjenci z nadciśnieniem (w wieku 6-18 lat) zostali podzieleni na grupy otrzymujące losartan (n=30) lub amlodypinę (n=30). Pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (w wieku 1-18 lat) randomizowano do grup otrzymujących losartan (n=122) albo placebo (n=124). Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maksymalnej dawki 100 mg dziennie), a amlodypinę w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksymalnej dawki 5 mg dziennie).³⁸

Po 12 tygodniach leczenia, pacjenci otrzymujący losartan wykazali statystycznie istotne obniżenie wartości wyjściowej białkomoczu o 36% w porównaniu z 1% wzrostem w grupie placebo/amlodypina (p≤0,001). U pacjentów z nadciśnieniem otrzymujących losartan wystąpiło obniżenie wartości początkowej białkomoczu o -41,5% (95% przedział ufności -29,9; -51,1) w porównaniu z +2,4% (95% przedział ufności -22,2; 14,1) w grupie amlodypiny.³⁹

Spadek zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego krwi był większy w grupie otrzymującej losartan (-5,5/-3,8 mmHg) w porównaniu z grupą otrzymującą amlodypinę (-0,1/+0,8 mmHg). U dzieci z prawidłowym ciśnieniem tętniczym zaobserwowano niewielkie obniżenie ciśnienia krwi w grupie otrzymującej losartan (-3,7/-3,4 mmHg) w porównaniu z placebo.⁴⁰

Nie odnotowano istotnej korelacji pomiędzy zmniejszeniem białkomoczu a obniżeniem ciśnienia krwi, jednak możliwe, że obniżenie ciśnienia krwi częściowo przyczyniło się do zmniejszenia białkomoczu w grupie otrzymującej losartan.⁴¹

Długoterminowe efekty u dzieci z białkomoczem

Długofalowe efekty działania losartanu u dzieci z białkomoczem badano przez okres do 3 lat w otwartej fazie tego samego badania, poszerzonej o aspekty bezpieczeństwa. Do udziału zaproszono wszystkich pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe badanie podstawowe. Łącznie 268 pacjentów rozpoczęło udział w otwartej fazie badania i zostało losowo ponownie przydzielonych do grupy otrzymującej losartan (N=134) lub enalapril (N=134). 109 pacjentów poddano obserwacji przez ponad 3 lata.⁴²

Dawki losartanu i enalaprilu były dostosowywane według uznania badacza i mieściły się w zakresie od 0,30 do 4,42 mg/kg/dzień dla losartanu oraz od 0,02 do 1,13 mg/kg/dzień dla enalaprilu. U większości pacjentów nie przekroczono maksymalnych dawek dobowych 50 mg dla masy ciała <50 kg oraz 100 mg dla masy ciała >50 kg.⁴³

Wyniki rozszerzonego badania bezpieczeństwa pokazały, że losartan był dobrze tolerowany i prowadził do trwałego obniżenia białkomoczu przez okres ponad 3 lat, bez istotnych zmian we współczynniku przesączania kłębkowego (GFR).⁴⁴

U pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (n=205), enalapril wykazał liczbowo lepsze działanie na białkomocz (-33,0%, 95% przedział ufności -47,2; -15,0) w porównaniu z losartanem (-16,6%, 95% przedział ufności -34,9; 6,8) oraz na współczynnik przesączania kłębkowego GFR (9,4 ml/min/1,73m², 95% przedział ufności 0,4; 18,4 vs. -4,0 ml/min/1,73m², 95% przedział ufności -13,1; 5,0).⁴⁵

Natomiast u pacjentów z nadciśnieniem (n=49), losartan miał liczbowo lepsze działanie zarówno na białkomocz (-44,5%, 95% przedział ufności -64,8; -12,4 vs. -39,5%, 95% przedział ufności -62,5; -2,2), jak i na współczynnik przesączania kłębkowego GFR (18,9 ml/min/1,73m², 95% przedział ufności 5,2; 32,5 vs. -13,4 ml/min/1,73m², 95% przedział ufności -27,3; 0,6).⁴⁶