Właściwości farmakokinetyczne leku Loreblok

Lek Loreblok zawierający 50 mg losartanu potasowego charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej i jej metabolitów. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości w oparciu o dostępne dane kliniczne.¹

Wchłanianie

Losartan potasowy po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. W trakcie procesu absorpcji substancja czynna podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, podczas którego dochodzi do utworzenia czynnego metabolitu – kwasu karboksylowego oraz innych, nieczynnych farmakologicznie metabolitów. Dostępność biologiczna losartanu jest stosunkowo niska i wynosi około 33%. Po podaniu doustnym obserwuje się charakterystyczną kinetykę osiągania stężeń maksymalnych w osoczu – dla losartanu średnie stężenie maksymalne występuje po 1 godzinie od przyjęcia, natomiast dla jego czynnego metabolitu po 3-4 godzinach.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit wykazują bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 99%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co świadczy o jego umiarkowanej dystrybucji w tkankach organizmu.³

Metabolizm

Metabolizm losartanu stanowi istotny element jego profilu farmakokinetycznego. Około 14% dawki losartanu podanego zarówno drogą doustną, jak i dożylną ulega biotransformacji do czynnego farmakologicznie metabolitu. W badaniach z użyciem losartanu potasowego znakowanego węglem ¹⁴C wykazano, że aktywność promieniotwórcza w osoczu związana była głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. Interesującym aspektem jest występowanie zmienności osobniczej w zakresie metabolizmu losartanu – u około 1% badanych osób stwierdzono jedynie minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit. Oprócz głównego, czynnego metabolitu w procesie biotransformacji powstają również metabolity pozbawione aktywności farmakologicznej.⁴

Eliminacja

Procesy eliminacji losartanu i jego czynnego metabolitu charakteryzują się zróżnicowaną kinetyką. Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, natomiast dla jego czynnego metabolitu jest znacznie niższy i wynosi około 50 ml/min. Również klirens nerkowy różni się znacząco – dla losartanu wynosi około 74 ml/min, a dla czynnego metabolitu 26 ml/min. Po podaniu doustnym losartanu około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, natomiast około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci czynnego metabolitu.⁵

Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek doustnych do 200 mg. Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Końcowy okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godzin, natomiast dla jego czynnego metabolitu jest znacznie dłuższy i wynosi 6-9 godzin. Przy standardowym dawkowaniu 100 mg raz na dobę nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.⁶

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów znaczenie mają dwie główne drogi wydalania – z żółcią oraz z moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem ¹⁴C około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% w kale. W przypadku podania dożylnego wartości te wynoszą odpowiednio 43% (mocz) i 50% (kał).⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi nie wykazywały istotnych różnic w porównaniu do wartości stwierdzanych u młodych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Oznacza to, że wiek nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę losartanu.⁸

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce losartanu między kobietami a mężczyznami. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi było nawet dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn z tym samym schorzeniem. Interesujące jest jednak, że stężenie czynnego metabolitu losartanu nie wykazywało różnic zależnych od płci.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej poalkoholową marskością wątroby obserwuje się znaczne zmiany w farmakokinetyce losartanu. Stężenie losartanu w osoczu krwi było około 5 razy wyższe, a jego czynnego metabolitu około 1,7 razy wyższe niż u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej. Te istotne różnice wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek wpływają na farmakokinetykę losartanu w sposób zróżnicowany, zależny od stopnia dysfunkcji nerek:

• U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 10 ml/minutę stężenie losartanu w osoczu krwi pozostaje niezmienione.
• U pacjentów hemodializowanych wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) dla losartanu jest około 2 razy większa w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
• Stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nie zmienia się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u osób hemodializowanych.

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu metodą hemodializy. Ta informacja ma znaczenie przy planowaniu terapii u pacjentów dializowanych.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci

Przeprowadzono specjalne badania dotyczące farmakokinetyki losartanu w populacji pediatrycznej, obejmujące 50 dzieci w różnych grupach wiekowych (od powyżej 1 miesiąca do poniżej 16 lat) z nadciśnieniem tętniczym. Dzieci otrzymywały losartan doustnie w dawkach wynoszących od 0,54 do 0,77 mg/kg masy ciała (średnie dawki). ^{1 miesiąca do 12}

Wyniki badań farmakokinetycznych u dzieci wykazały, że:

• Losartan jest przekształcany do czynnego metabolitu we wszystkich badanych grupach wiekowych.
• Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są dość podobne u niemowląt i dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży.
• Parametry farmakokinetyczne metabolitu wykazywały większe zróżnicowanie między grupami wiekowymi, przy czym różnice te były statystycznie istotne zwłaszcza w przypadku porównania dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą.
• Narażenie na lek i jego metabolit u niemowląt i dzieci uczących się chodzić było względnie duże w porównaniu do innych grup wiekowych.

Te dane wskazują na pewne odrębności w farmakokinetyce losartanu u dzieci w porównaniu do osób dorosłych oraz na zróżnicowanie w obrębie populacji pediatrycznej zależne od wieku.¹³

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

Istotną cechą farmakokinetyki losartanu i jego czynnego metabolitu jest jej liniowy charakter w zakresie dawek doustnych do 200 mg. Oznacza to, że zwiększenie dawki losartanu prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku i jego metabolitu w osoczu, bez zmiany innych parametrów farmakokinetycznych. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne przy planowaniu i modyfikowaniu dawkowania leku.¹⁴