Właściwości farmakodynamiczne losartanu

Losartan potasowy jest przedstawicielem grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II (kod ATC: C09CA01). Produkt leczniczy Loreblok zawierający losartan w dawce 50 mg wykazuje istotne działanie w układzie sercowo-naczyniowym poprzez selektywne blokowanie receptorów angiotensynowych.¹

Mechanizm działania

Losartan jest syntetycznym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Mechanizm działania leku opiera się na blokowaniu oddziaływania angiotensyny II – silnego hormonu naczynioskurczowego, który odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II łączy się z receptorami AT1 obecnymi w różnych tkankach organizmu (m.in. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu), wywołując szereg istotnych efektów biologicznych, w tym zwężenie naczyń krwionośnych, uwalnianie aldosteronu oraz stymulację proliferacji komórek mięśni gładkich.²

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1, co prowadzi do zahamowania wszystkich fizjologicznie istotnych działań angiotensyny II, niezależnie od jej źródła czy drogi syntezy. Zarówno sam losartan, jak i jego aktywny metabolit – kwas karboksylowy (E-3174), wykazują skuteczność blokowania receptorów angiotensynowych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Ważnym aspektem mechanizmu działania losartanu jest to, że nie pobudza ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych czy kanałów jonowych istotnych w regulacji układu krążenia. Ponadto, w przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), losartan nie hamuje aktywności kininazy II, enzymu rozkładającego bradykininę, co przekłada się na mniejszą częstość występowania działań niepożądanych związanych z bradykininą (np. kaszlu).³

Efekty farmakodynamiczne

Podawanie losartanu wywołuje charakterystyczne zmiany w układzie renina-angiotensyna-aldosteron. Przez blokowanie receptorów AT1, losartan znosi negatywne sprzężenie zwrotne między angiotensyną II a wydzielaniem reniny, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (PRA). Wzrost aktywności reninowej prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Jednak pomimo tego zwiększenia, efekt przeciwnadciśnieniowy oraz zmniejszone stężenie aldosteronu w osoczu utrzymują się, co potwierdza skuteczne zablokowanie receptorów angiotensynowych. Po zakończeniu leczenia losartanem parametry te (PRA i stężenie angiotensyny II) powracają do wartości wyjściowych w ciągu trzech dni.⁴

Warto podkreślić, że aktywny metabolit losartanu (E-3174) wykazuje znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż związek macierzysty – jest od 10 do 40 razy bardziej aktywny niż losartan w przeliczeniu na taką samą masę substancji.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych

W kontrolowanych badaniach klinicznych podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym do umiarkowanego pierwotnym nadciśnieniem tętniczym wykazało istotne statystycznie obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego. Porównanie pomiarów ciśnienia tętniczego wykonanych 24 godziny po przyjęciu leku z pomiarami wykonanymi 5-6 godzin po przyjęciu wykazało, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez całą dobę, przy zachowaniu naturalnego rytmu dobowego. Obniżenie ciśnienia tętniczego pod koniec okresu między dawkami (24 godziny po przyjęciu) stanowiło około 70-80% efektu obserwowanego 5-6 godzin po podaniu leku.⁶

Istotną cechą farmakologiczną losartanu jest brak efektu „z odbicia” po odstawieniu leku u pacjentów z nadciśnieniem. Mimo znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego, losartan nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na częstość akcji serca. Badania kliniczne potwierdziły, że losartan wykazuje porównywalną skuteczność u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem tętniczym.⁷

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) było randomizowanym, przeprowadzonym metodą potrójnie ślepej próby badaniem z aktywną kontrolą, w którym wzięło udział 9193 pacjentów w wieku 55-80 lat z nadciśnieniem tętniczym i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej losartan (50 mg raz na dobę) lub atenolol (50 mg raz na dobę). W razie konieczności do osiągnięcia docelowego ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) stosowano zwiększenie dawki leku podstawowego, dodanie hydrochlorotiazydu (12,5 mg) lub innych leków przeciwnadciśnieniowych (z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i beta-adrenolityków). Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.⁸

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, oceniane jako łączna częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Wyniki wykazały, że w obu grupach uzyskano podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, jednak leczenie losartanem spowodowało zmniejszenie ryzyka o 13% (p=0,021, 95% przedział ufności: 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia częstości występowania udarów mózgu – leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności: 0,63-0,89). Nie wykazano natomiast istotnych różnic w częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego między grupami.⁹

Wpływ rasy na skuteczność losartanu

W badaniu LIFE zaobserwowano, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem byli bardziej narażeni na osiągnięcie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (incydenty sercowo-naczyniowe, zwłaszcza udar mózgu) niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Dlatego wyniki badania LIFE dotyczące zmniejszenia śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych w trakcie leczenia losartanem w porównaniu do atenololu nie odnoszą się do pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.¹⁰

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) było międzynarodowym, kontrolowanym badaniem klinicznym z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez. Losartanem leczono 751 pacjentów. Głównym celem badania było wykazanie ochronnego działania losartanu na nerki, wykraczającego poza korzyści wynikające z samego obniżenia ciśnienia tętniczego.¹¹

Do badania włączono pacjentów z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym 1,3-3,0 mg/dl. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej losartan (dawka początkowa 50 mg raz na dobę, zwiększana w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego do 100 mg raz na dobę) lub placebo. Obie grupy mogły dodatkowo stosować konwencjonalne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Średni okres obserwacji wynosił 3,4 roku (maksymalnie 4,6 roku).¹²

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializoterapii lub przeszczepienia) lub zgon. Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków) wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,022) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Analizując poszczególne składowe tego punktu końcowego, stwierdzono w grupie losartanu:¹³

• 25,3% zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy (p=0,006)
• 28,6% zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (p=0,002)
• 19,9% zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonów (p=0,009)
• 21,1% zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lub schyłkowej niewydolności nerek (p=0,010)

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami w zakresie częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Badanie wykazało dobrą tolerancję losartanu, o czym świadczy zbliżona do placebo częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych.¹⁴

Badanie HEAAL

Badanie HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) było międzynarodowym badaniem klinicznym z grupą kontrolną, obejmującym 3834 pacjentów w wieku 18-98 lat z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) i nietolerancją leczenia inhibitorami ACE. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg lub 150 mg raz na dobę, jako uzupełnienie standardowego leczenia (z wyłączeniem inhibitorów ACE). Średni okres obserwacji wynosił 4,7 roku.¹⁵

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zgony z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z powodu niewydolności serca. Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków) w porównaniu z dawką 50 mg (889 przypadków) wiązało się z 10,1% zmniejszeniem ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,027, 95% przedział ufności: 0,82-0,99). Efekt ten był głównie związany ze zmniejszeniem częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca – dawka 150 mg losartanu zmniejszała to ryzyko o 13,5% w porównaniu do dawki 50 mg (p=0,025, 95% przedział ufności: 0,76-0,98). Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w zakresie częstości zgonów ze wszystkich przyczyn.¹⁶

Warto zauważyć, że w grupie otrzymującej wyższą dawkę losartanu (150 mg) częściej występowały takie działania niepożądane jak niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia w porównaniu z grupą otrzymującą 50 mg. Nie prowadziły one jednak do częstszego przerywania leczenia.¹⁷

Badania ELITE I i ELITE II

W badaniu ELITE, trwającym 48 tygodni, przeprowadzonym u 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), nie zaobserwowano różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, między grupami leczonymi losartanem i kaptoprylem. Zaobserwowane w tym badaniu mniejsze ryzyko zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało potwierdzone w kolejnym badaniu – ELITE II.¹⁸

Badanie ELITE II objęło 3152 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), którzy byli obserwowani przez około 1,5 roku. Porównywano w nim stosowanie losartanu w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana) z podawaniem kaptoprylu w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana). Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność całkowita. Badanie nie wykazało statystycznie istotnej różnicy między losartanem a kaptoprylem w zakresie zmniejszenia śmiertelności całkowitej.¹⁹

W obu tych badaniach (ELITE i ELITE II) losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, o czym świadczy mniejsza częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych oraz rzadsze występowanie kaszlu. Zwiększoną śmiertelność obserwowano w badaniu ELITE II w małych podgrupach (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmujących beta-adrenolityki na początku badania.²⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Wyniki dużych, randomizowanych badań klinicznych wskazują na ryzyko związane z podwójną blokadą układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Badania ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²²

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²³

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Dodatkowym potwierdzeniem ryzyka związanego z podwójną blokadą układu RAA jest badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nadciśnienie tętnicze u dzieci

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem 177 dzieci w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym, o masie ciała >20 kg i ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73m². Pacjenci o masie ciała 20-50 kg otrzymywali dawkę 2,5, 25 lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci o masie ciała >50 kg otrzymywali dawkę 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę. Po trzech tygodniach leczenia, losartan podawany raz na dobę powodował obniżenie ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki.²⁶

Zaobserwowano wyraźną zależność między dawką a odpowiedzią, szczególnie widoczną przy porównaniu grupy przyjmującej małą dawkę z grupą przyjmującą średnią dawkę (okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg). Zależność ta była mniej wyraźna przy porównaniu grupy przyjmującej średnią dawkę z grupą przyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Najmniejsze badane dawki – 2,5 mg i 5 mg (odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg) – nie zapewniały odpowiedniego działania przeciwnadciśnieniowego.²⁷

Wyniki te zostały potwierdzone w II okresie badania, podczas którego po trzech tygodniach leczenia pacjentów losowo przydzielono do grupy kontynuującej stosowanie losartanu lub do grupy otrzymującej placebo. Różnica w zwiększeniu ciśnienia tętniczego w porównaniu do placebo była największa w grupie przyjmującej średnią dawkę (6,70 mmHg dla średniej dawki vs. 5,38 mmHg dla dużej dawki). Zwiększenie ciśnienia rozkurczowego było takie samo u pacjentów otrzymujących placebo i u pacjentów kontynuujących leczenie losartanem w najmniejszej dawce, co potwierdza brak istotnego działania przeciwnadciśnieniowego najmniejszej dawki.²⁸

Nie przeprowadzono badań długoterminowych oceniających wpływ losartanu na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie określono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w kontekście zmniejszania ryzyka chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.²⁹

Wpływ na białkomocz u dzieci

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo i substancją czynną (amlodypiną), oceniające wpływ losartanu na białkomocz u dzieci. W badaniu wzięły udział dwie grupy: dzieci z białkomoczem i nadciśnieniem tętniczym (N=60) oraz dzieci z białkomoczem bez nadciśnienia tętniczego (N=246). Białkomocz definiowano jako stosunek zawartości białka w moczu do stężenia kreatyniny wynoszący ≥0,3.³⁰

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 6-18 lat) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan (n=30) lub amlodypinę (n=30). Dzieci z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (w wieku 1-18 lat) przydzielono losowo do grupy otrzymującej losartan (n=122) lub placebo (n=124). Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (maksymalnie 100 mg/dobę), a amlodypinę w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (maksymalnie 5 mg/dobę).³¹

Po 12 tygodniach leczenia w grupie przyjmującej losartan stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie białkomoczu o 36% w stosunku do wartości wyjściowej, w porównaniu ze zwiększeniem o 1% w grupie placebo/amlodypiny (p≤0,001). U pacjentów z nadciśnieniem przyjmujących losartan wystąpiło zmniejszenie białkomoczu o 41,5% (95% CI -29,9; -51,1) w porównaniu z +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) u pacjentów przyjmujących amlodypinę.³²

Obniżenie wartości zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego było większe w grupie otrzymującej losartan (-5,5/-3,8 mmHg) w porównaniu z grupą amlodypiny (-0,1/+0,8 mmHg). U pacjentów bez nadciśnienia tętniczego zaobserwowano niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego w grupie przyjmującej losartan (-3,7/-3,4 mmHg) w porównaniu do grupy placebo. Nie wykazano istotnego związku między zmniejszeniem białkomoczu a obniżeniem ciśnienia tętniczego, chociaż możliwe jest, że obniżenie ciśnienia przyczyniło się częściowo do zmniejszenia białkomoczu w grupie losartanu.³³

Przeprowadzono również fazę przedłużenia tego badania, trwającą do 3 lat, w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania losartanu. Do otwartej fazy przedłużonej włączono 268 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej losartan (N=134) lub enalapril (N=134). U 109 pacjentów przeprowadzono obserwację trwającą co najmniej 3 lata.³⁴

Dawki losartanu i enalaprylu dobierano według uznania badacza i mieściły się odpowiednio w zakresach 0,30-4,42 mg/kg/dobę oraz 0,02-1,13 mg/kg/dobę. U większości pacjentów w fazie przedłużenia badania nie przekroczono maksymalnej dawki dobowej losartanu wynoszącej 50 mg dla pacjentów o masie ciała <50 kg oraz 100 mg dla pacjentów o masie ciała ≥50 kg.³⁵

Wyniki fazy przedłużenia badania wykazały, że losartan był dobrze tolerowany i powodował trwałe zmniejszenie białkomoczu bez istotnych zmian współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) przez okres 3 lat. U pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (n=205) enalapril wykazywał ilościowo większy wpływ na białkomocz (-33,0% [95% CI -47,2; -15,0] vs. -16,6% [95% CI -34,9; 6,8]) oraz na GFR (9,4 [95% CI 0,4; 18,4] vs. -4,0 [95% CI -13,1; 5,0] ml/min/1,73m²) w porównaniu do losartanu.³⁶

Z kolei u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n=49) losartan wykazywał ilościowo większy wpływ zarówno na białkomocz (-44,5% [95% CI -64,8; -12,4] vs. -39,5% [95% CI -62,5; -2,2]), jak i na GFR (18,9 [95% CI 5,2; 32,5] vs. -13,4 [95% CI -27,3; 0,6] ml/min/1,73m²) w porównaniu do enalaprylu.³⁷