Właściwości farmakokinetyczne
Leverette 0,15 mg + 0,03 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Leverette (0,15 mg lewonorgestrelu + 0,03 mg etynyloestradiolu)

Leverette jest złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym dwie substancje czynne: lewonorgestrel (0,15 mg) i etynyloestradiol (0,03 mg). Właściwości farmakokinetyczne obu składników charakteryzują się specyficznymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które mają istotne znaczenie dla skuteczności klinicznej preparatu.¹

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Po podaniu doustnym etynyloestradiol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość około 100 pg/ml i występuje stosunkowo szybko – po około 1-1,5 godziny od podania dawki 30 mikrogramów. Istotnym aspektem farmakokinetyki etynyloestradiolu jest jego intensywny metabolizm podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, co skutkuje średnią biodostępnością na poziomie 40-60%. Należy podkreślić, że biodostępność etynyloestradiolu wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą.²

Dystrybucja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol w krążeniu ogólnoustrojowym podlega silnemu, lecz nieswoistemu wiązaniu z albuminami surowicy krwi – około 98% leku występuje w formie związanej. Ważną cechą farmakologiczną etynyloestradiolu jest również jego zdolność do indukcji zwiększenia stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) w surowicy. Objętość dystrybucji etynyloestradiolu została określona na poziomie około 5 l/kg masy ciała, co wskazuje na jego rozległą dystrybucję w organizmie.³

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podlega pełnemu procesowi metabolizmu, a jego metaboliczny klirens osoczowy wynosi 5 ml/min/kg. Ważnym aspektem farmakokinetyki jest zdolność etynyloestradiolu do oddziaływania na enzymy wątrobowe. W warunkach in vitro wykazano, że etynyloestradiol jest:

• Odwracalnym inhibitorem enzymów: CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• Nieodwracalnym (mechanism-based) inhibitorem enzymów: CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2

Metabolizm etynyloestradiolu rozpoczyna się już na etapie wchłaniania, gdzie ulega koniugacji w błonie śluzowej jelita cienkiego i w wątrobie. Główną drogą metabolizmu jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, w wyniku której powstaje wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Metabolity te występują zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym.⁴

Eliminacja etynyloestradiolu

Eliminacja etynyloestradiolu z organizmu przebiega dwufazowo. W pierwszej fazie okres półtrwania wynosi około 1-2 godziny, natomiast w fazie końcowej wydłuża się do około 20 godzin. Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej – jego metabolity są wydalane zarówno z moczem (40%), jak i z żółcią/kałem (60%). Okres półtrwania wydalania metabolitów etynyloestradiolu wynosi około 1 doby.⁵

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

W trakcie regularnego stosowania preparatu Leverette stężenie etynyloestradiolu w surowicy zwiększa się o około 40%. Ze względu na zmienny okres półtrwania w końcowej fazie dystrybucji oraz schemat dawkowania raz na dobę, stan stacjonarny dla etynyloestradiolu w surowicy krwi osiągany jest po około 5 dniach regularnego przyjmowania leku.⁶

Właściwości farmakokinetyczne lewonorgestrelu

Wchłanianie lewonorgestrelu

Po podaniu doustnym lewonorgestrel ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Po pojedynczym podaniu 150 mikrogramów lewonorgestrelu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 3-4 ng/ml i jest osiągane już po około 1 godzinie od przyjęcia leku. W przeciwieństwie do etynyloestradiolu, biodostępność lewonorgestrelu po podaniu doustnym jest niemal całkowita, co oznacza, że prawie cała podana dawka dociera do krążenia ogólnoustrojowego.⁷

Dystrybucja lewonorgestrelu

Lewonorgestrel w krążeniu występuje głównie w postaci związanej z białkami osocza. Jedynie 1,5% całkowitego stężenia w osoczu stanowi frakcja niezwiązana (wolna), podczas gdy około 65% podlega swoistemu wiązaniu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG), a pozostałe 35% – nieswoistemu wiązaniu z albuminami. Istotnym aspektem farmakokinetycznym jest wpływ etynyloestradiolu na dystrybucję lewonorgestrelu – etynyloestradiol zwiększa stężenie SHBG we krwi, co powoduje zwiększenie frakcji lewonorgestrelu związanego z SHBG i jednoczesne zmniejszenie frakcji związanej z albuminami.⁸

Metabolizm lewonorgestrelu

Lewonorgestrel podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Redukcję grupy Δ4-3-okso
• Hydroksylację w pozycjach 2α, 1β i 16β, po której następuje sprzęganie
• Metabolizm na drodze utleniania z udziałem enzymu CYP3A4 (badania in vitro sugerują, że ten szlak metaboliczny ma mniejsze znaczenie niż redukcja i koniugacja)

Klirens osoczowy lewonorgestrelu wynosi około 1,3-1,6 ml/min/kg, co odzwierciedla szybkość, z jaką substancja jest usuwana z osocza.⁹

Eliminacja lewonorgestrelu

Podobnie jak w przypadku etynyloestradiolu, stężenie lewonorgestrelu w surowicy zmniejsza się dwufazowo. Okres półtrwania w pierwszej fazie eliminacji wynosi około 1 godziny, natomiast w fazie końcowej wydłuża się do około 20 godzin. Lewonorgestrel nie jest wydalany w postaci niezmienionej – jego metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z żółcią, w stosunku około 1:1. Okres półtrwania wydalanych metabolitów wynosi około 1 doby.¹⁰

Stan stacjonarny lewonorgestrelu

W trakcie regularnego przyjmowania preparatu Leverette raz na dobę, stężenie lewonorgestrelu w surowicy zwiększa się znacząco – około 4-krotnie – i osiąga stan stacjonarny w drugiej połowie cyklu stosowania. Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę lewonorgestrelu jest stężenie SHBG w surowicy, które zwiększa się około 1,7-krotnie po jednorazowym podaniu złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego estradiol. To zwiększenie stężenia SHBG prowadzi do zmniejszenia klirensu lewonorgestrelu do około 0,7 ml/min/kg masy ciała w stanie stacjonarnym.¹¹

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników aktywnych leku Leverette

Wzajemne oddziaływania farmakokinetyczne składników leku Leverette

Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy etynyloestradiolem a lewonorgestrelem mają istotne znaczenie dla skuteczności preparatu Leverette. Głównym mechanizmem interakcji jest wpływ etynyloestradiolu na stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG). Etynyloestradiol indukuje zwiększenie stężenia SHBG w surowicy krwi około 1,7-krotnie, co bezpośrednio wpływa na dystrybucję lewonorgestrelu, zwiększając frakcję związaną z SHBG i zmniejszając frakcję związaną z albuminami. Konsekwencją tego procesu jest zmniejszenie klirensu lewonorgestrelu w stanie stacjonarnym do około 0,7 ml/min/kg masy ciała, co przyczynia się do bardziej stabilnego stężenia tej substancji w organizmie.¹²