Właściwości farmakokinetyczne leku Lesiplus (3 mg drospirenonu + 0,02 mg etynyloestradiolu)

Lek Lesiplus w postaci tabletek powlekanych zawiera dwie substancje czynne: 3 mg drospirenonu i 0,02 mg etynyloestradiolu w różowych tabletkach aktywnych. Opakowanie zawiera również 4 białe tabletki placebo niezawierające substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników aktywnych, uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie

Drospirenon charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu osiąga poziom około 38 ng/ml i występuje po 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Istotne jest, że spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność tej substancji, co stanowi praktyczną zaletę w codziennym stosowaniu.²

Dystrybucja

Po podaniu doustnym obserwuje się jednofazowy spadek stężenia drospirenonu w osoczu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 31 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Drospirenon występuje głównie w postaci związanej z albuminami osocza, natomiast nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Tylko niewielka część substancji (3-5%) występuje w osoczu w formie niezwiązanej. Istotną informacją jest fakt, że zwiększenie aktywności SHBG indukowane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami osocza. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg masy ciała.³

Metabolizm

Drospirenon szybko podlega procesom metabolicznym po podaniu doustnym. Głównymi metabolitami obecnymi w osoczu są: kwasowa postać drospirenonu (powstająca wskutek otwarcia pierścienia laktonowego) oraz 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu. Biotransformacja drospirenonu przebiega z udziałem enzymu CYP4A4, który katalizuje reakcje oksydacyjne. Badania in vitro wykazały, że drospirenon wykazuje niewielkie do umiarkowanego działanie hamujące wobec enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, co może mieć znaczenie przy przewidywaniu potencjalnych interakcji z innymi lekami.⁴

Wydalanie

Klirens osoczowy drospirenonu wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg masy ciała. Substancja jest wydalana głównie w postaci metabolitów – jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w formie niezmienionej. Metabolity są eliminowane z kałem i moczem w proporcji około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny

Podczas regularnego przyjmowania leku, stan stacjonarny ustala się po około 8 dniach stosowania, kiedy maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy osiąga wartość około 70 ng/ml. Stężenie drospirenonu w surowicy wykazuje kumulację z współczynnikiem wynoszącym w przybliżeniu 3, co wynika z proporcji między okresem półtrwania w fazie eliminacji a odstępem pomiędzy kolejnymi dawkami.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek: U kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) stężenie drospirenonu w stanie stacjonarnym jest porównywalne z wartościami obserwowanymi u kobiet z prawidłową funkcją nerek. Natomiast u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy jest średnio o 37% wyższe. Pomimo tych różnic, drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a jego stosowanie nie wpływa na stężenie potasu w surowicy.⁷

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się około 50% zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/f) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże to zmniejszenie nie powoduje istotnych różnic w stężeniu potasu w surowicy. Nawet w przypadku współistniejącej cukrzycy lub jednoczesnego stosowania spironolaktonu (czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii), nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu powyżej górnej granicy normy. Te dane wskazują, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Grupy etniczne: Badania porównawcze wykazały brak istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce drospirenonu między kobietami pochodzącymi z Japonii a kobietami rasy kaukaskiej.⁹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 33 pg/ml i występuje w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 60%, co jest wynikiem efektu pierwszego przejścia oraz procesów koniugacji przed przedostaniem się substancji do krążenia ogólnego. U około 25% badanych osób zaobserwowano zmniejszenie biodostępności etynyloestradiolu po spożyciu pokarmu, natomiast u pozostałych pacjentek nie wykazano takiego wpływu.¹⁰

Dystrybucja

Stężenie etynyloestradiolu w osoczu zmniejsza się w dwóch fazach, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 24 godziny. Etynyloestradiol charakteryzuje się silnym, niespecyficznym wiązaniem z albuminami osocza (około 98,5%) oraz indukuje zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) i globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG) w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5 l/kg masy ciała.¹¹

Metabolizm

Etynyloestradiol w znaczącym stopniu podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w jelicie i wątrobie. Główny szlak metaboliczny obejmuje hydroksylację pierścienia aromatycznego, chociaż powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących zarówno w formie wolnej, jak i związanej z kwasem glukuronowym oraz siarkowym. Klirens osoczowy etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg masy ciała.¹²

Wydalanie

Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w proporcji 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby.¹³

Stan stacjonarny

Stan stacjonarny etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu leczniczego. Stężenie etynyloestradiolu w osoczu wykazuje kumulację z współczynnikiem wynoszącym w przybliżeniu 2,0-2,3.¹⁴

Porównanie głównych parametrów farmakokinetycznych składników leku Lesiplus