Właściwości farmakodynamiczne leku Lekoklar – informacje szczegółowe

Klarytromycyna, substancja czynna leku Lekoklar, należy do grupy farmakoterapeutycznej makrolidów, stosowanych jako leki przeciwbakteryjne do podawania ogólnego (kod ATC: J01FA09). Charakteryzuje się szerokim spektrum działania i szczególnymi właściwościami farmakodynamicznymi, które omówiono poniżej.¹

Mechanizm działania

Klarytromycyna jako półsyntetyczna pochodna erytromycyny wykazuje działanie przeciwbakteryjne poprzez selektywne wiązanie się z podjednostką 50S rybosomu bakterii wrażliwych na jej działanie. W wyniku tego połączenia dochodzi do zahamowania syntezy białek w komórkach bakteryjnych. Działanie klarytromycyny ma charakter silnie bakteriobójczy wobec różnorodnych bakterii tlenowych i beztlenowych, zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych. Warto podkreślić, że minimalne stężenia hamujące (MIC) klarytromycyny są zazwyczaj dwukrotnie niższe niż odpowiednie wartości dla erytromycyny, co świadczy o jej większej skuteczności przeciwbakteryjnej.²

Aktywny metabolit klarytromycyny

Szczególną cechą klarytromycyny jest jej metabolizm do aktywnej formy. Pochodna 14-hydroksy klarytromycyny, będąca jej głównym metabolitem, również wykazuje działanie przeciwbakteryjne. Wartości MIC tego metabolitu są zazwyczaj równe lub dwukrotnie wyższe niż wartości dla związku macierzystego. Wyjątek stanowi Haemophilus influenzae, w stosunku do którego metabolit 14-hydroksy wykazuje dwukrotnie większą aktywność w porównaniu do substancji macierzystej.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Klarytromycyna charakteryzuje się rozległą dystrybucją do tkanek i płynów ustrojowych. Dzięki znaczącemu przenikaniu do tkanek, stężenie leku wewnątrz komórek jest wyższe niż w surowicy krwi. Nie ustalono jednoznacznie najważniejszych parametrów farmakodynamicznych, które pozwalałyby przewidywać aktywność makrolidów. Najbardziej wiarygodnym wskaźnikiem efektywności klarytromycyny wydaje się być czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC). Należy jednak zaznaczyć, że parametry odnoszące się do stężenia leku w osoczu mogą nie odzwierciedlać dokładnie skuteczności w przypadku zakażeń układu oddechowego, ponieważ stężenia klarytromycyny w tkankach dróg oddechowych i płynie na powierzchni śródbłonka są zwykle wyższe niż stężenia osiągane w osoczu.^{MIC), może najlepiej korelować z jej skutecznością. Jednak zastosowanie parametrów odnoszących się do stężenia w osoczu może nie prognozować dokładnie skuteczności w przypadku zakażeń układu oddechowego ze względu na większe niż w osoczu stężenia klarytromycyny osiągane w tkankach dróg oddechowych i płynie na powierzchni śródbłonka.”>4}

Mechanizm oporności bakterii na klarytromycynę

Oporność bakterii na antybiotyki makrolidowe, w tym klarytromycynę, może rozwinąć się poprzez kilka mechanizmów, głównie poprzez:

• zmianę docelowego miejsca wiązania na rybosomach bakteryjnych
• modyfikację antybiotyku
• aktywne usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej

W rozwoju oporności mogą uczestniczyć zarówno chromosomy, jak i plazmidy bakteryjne. Oporność może mieć charakter indukowalny (pojawia się w obecności antybiotyku) lub konstytutywny (stały). Bakterie oporne na makrolidy wytwarzają enzymy metylazy, które metylują reszty adeniny w RNA rybosomów, co skutkuje zahamowaniem wiązania antybiotyku z rybosomem. Należy zauważyć, że klarytromycyna również należy do silnych induktorów tego enzymu. Ponadto, działanie bakteriostatyczne makrolidów wynika z hamowania aktywności peptydylotransferazy rybosomów.⁵

Bakterie oporne na makrolidy wykazują zazwyczaj krzyżową oporność na linkozamidy i streptograminy grupy B, co wynika z metylacji miejsca wiązania na rybosomach. Istnieje pełna krzyżowa oporność między klarytromycyną, erytromycyną i azytromycyną. Ważną informacją kliniczną jest to, że gronkowce oporne na metycylinę i oksacylinę (MRSA) oraz szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę wykazują również oporność na wszystkie dostępne obecnie antybiotyki beta-laktamowe i makrolidy, w tym klarytromycynę.⁶

Stężenia graniczne według EUCAST

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił stężenia graniczne klarytromycyny, które pozwalają na rozróżnienie drobnoustrojów wrażliwych od opornych. Poniższa tabela przedstawia stężenia graniczne według EUCAST w wersji 1.2 z 20.12.2010 roku:⁷

Dodatkowo należy zaznaczyć, że:⁸

• Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem bakterii (oznaczenie A) ustalano głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładu wartości MIC dla poszczególnych gatunków
• W celu ustalenia wrażliwości bakterii na inne makrolidy (azytromycynę, klarytromycynę i roksytromycynę) można zastosować dane dla erytromycyny
• Klarytromycynę stosuje się w eradykacji H. pylori przy MIC ≤0,25 mg/l dla izolowanych typowych szczepów
• Korelacja między wartościami MIC antybiotyków makrolidowych wobec H. influenzae a skutkami klinicznymi jest niewielka, dlatego typowe szczepy H. influenzae zaliczono do kategorii pośredniej wrażliwości
• Oznaczenie IE (insufficient evidence) wskazuje na brak wystarczających dowodów, że zakażenia wywołane przez wymienione gatunki mogą być leczone tym rodzajem antybiotyku

W przypadku eradykacji Helicobacter pylori, Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) określiło wartość MIC ≤0,25 μg/ml jako stężenie graniczne dla szczepów wrażliwych.⁹

Wrażliwość bakterii na klarytromycynę

Rozpowszechnienie oporności wśród drobnoustrojów może różnić się w zależności od regionu geograficznego i czasu. Dlatego przy ocenie oporności niezbędne jest uwzględnienie danych lokalnych, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. Jeżeli częstość występowania oporności na danym obszarze jest znacząca, co może podważać skuteczność leku przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń, zaleca się konsultację ze specjalistą.¹⁰

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów pod względem wrażliwości na klarytromycynę:

Gatunki zwykle wrażliwe

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Corynebacterium diphteriae
  • Streptococcus grupy F
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Bordetella pertussis
  • Legionella spp.
  • Moraxella catarrhalis
  • Pasteurella multocida
• Bakterie beztlenowe:
  • Clostridum spp. (inne niż C. difficile)
• Inne drobnoustroje:
  • Chlamydia trachomatis
  • Chlamydia pneumoniae
  • Clamydophila psitacci
  • Mycobacterium spp.
  • Mycoplasma pneumoniae

¹¹

Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus spp.⁺
  • Staphylococcus aureus (wrażliwe i oporne na metycylinę⁺)
  • Staphylococcus epidermidis⁺
  • Streptococcus grup A*, B, C, G
  • Streptococcus viridans
  • Streptococcus pneumoniae*⁺
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Haemophilus infuenzae§
  • Helicobacter pylori
• Bakterie beztlenowe:
  • Bacteroides spp.
  • Peptococcus / Peptostreptococcus spp.

¹²

Drobnoustroje z wrodzoną oporności

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Acinetobacter
  • Enterobacteriaceae
  • Pseudomonas aeruginosa
• Bakterie beztlenowe:
  • Fusobacterium spp.
• Inne drobnoustroje:
  • Mycobacterium tuberculosis

¹³

Należy zwrócić uwagę na następujące oznaczenia:¹⁴

• W niektórych krajach UE szczepy ze zmniejszoną wrażliwością występują z częstością ≥10% (#)
• Gatunki, wobec których wykazano skuteczność w badaniach klinicznych dla wrażliwych szczepów (*)
• Gatunki, wśród których dużą oporność (np. większą niż 50%) obserwowano na co najmniej jednym obszarze/kraju/regionie Unii Europejskiej (⁺)
• Stężenia graniczne makrolidów i pokrewnych antybiotyków ustalono tak, aby szczepy dzikie H. influenzae były klasyfikowane jako średnio wrażliwe (§)

Wrażliwość i oporność Streptococcus pneumoniae i Streptococcus spp. na klarytromycynę można przewidzieć na podstawie badania wrażliwości na erytromycynę.¹⁵

Skuteczność w eradykacji H. pylori

Większość danych klinicznych z kontrolowanych, randomizowanych badań klinicznych wskazuje, że klarytromycyna w dawce 500 mg dwa razy na dobę, stosowana w skojarzeniu z innym antybiotykiem (takim jak amoksycylina lub metronidazol) oraz z inhibitorem pompy protonowej (np. omeprazolem w odpowiedniej dawce) przez 7 dni, zapewnia ponad 80% skuteczność eradykacji Helicobacter pylori u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy.^{80% eradykację H. pylori u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy.”>16}

Zgodnie z oczekiwaniami, znacząco słabszą eradykację obserwuje się u pacjentów, u których izolowane szczepy H. pylori wykazują początkową oporność na metronidazol. Z tego powodu przy wyborze odpowiedniego schematu leczenia eradykacyjnego zakażenia H. pylori należy uwzględnić informacje o rozpowszechnieniu oporności na danym terenie oraz lokalne wytyczne terapeutyczne. Ponadto u pacjentów z utrzymującym się zakażeniem należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju wtórnej oporności na lek przeciwbakteryjny (jeśli szczepy bakterii początkowo wykazywały wrażliwość) przy wyborze nowego schematu leczenia.¹⁷