Właściwości farmakodynamiczne leku Lekoklar

Klarytromycyna, składnik aktywny preparatu Lekoklar (125 mg/5 ml lub 250 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej), należy do grupy farmakoterapeutycznej makrolidów, oznaczonej kodem ATC J01FA09. Lek ten jest stosowany ogólnie jako antybiotyk o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego.¹

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny i wywiera swoje działanie przeciwbakteryjne poprzez specyficzne wiązanie z podjednostką 50S rybosomu wrażliwych bakterii, co prowadzi do zahamowania syntezy białek w komórkach bakteryjnych. W przeciwieństwie do wielu innych antybiotyków, klarytromycyna wykazuje silne działanie bakteriobójcze wobec szerokiego spektrum bakterii, zarówno tlenowych jak i beztlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Warto podkreślić, że minimalne stężenia hamujące (MIC) klarytromycyny są zazwyczaj dwukrotnie niższe niż w przypadku erytromycyny, co świadczy o jej większej sile działania.²

Metabolit 14-hydroksy

Istotnym aspektem działania farmakodynamicznego klarytromycyny jest aktywność jej głównego metabolitu – pochodnej 14-hydroksy. Ten metabolit również wykazuje działanie przeciwbakteryjne, przy czym jego wartości MIC są zazwyczaj równe lub dwukrotnie wyższe w porównaniu ze związkiem macierzystym. Wyjątek stanowi Haemophilus influenzae, wobec którego metabolit 14-hydroksy wykazuje dwukrotnie większą aktywność niż klarytromycyna.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Klarytromycyna charakteryzuje się rozległą dystrybucją do tkanek i płynów ustrojowych, co ma istotne znaczenie dla jej działania farmakodynamicznego. Dzięki znaczącemu przenikaniu do tkanek, stężenie leku wewnątrz komórek jest wyższe niż w surowicy, co zwiększa jego skuteczność w zwalczaniu patogenów wewnątrzkomórkowych.⁴

Choć nie ustalono jednoznacznie najistotniejszych parametrów farmakodynamicznych pozwalających przewidzieć aktywność makrolidów, przyjmuje się, że czas, przez który stężenie klarytromycyny utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC), najlepiej koreluje z jej skutecznością. Należy jednak zaznaczyć, że parametry odnoszące się do stężenia w osoczu mogą nie odzwierciedlać dokładnie skuteczności leku w przypadku zakażeń układu oddechowego, gdyż stężenia klarytromycyny osiągane w tkankach dróg oddechowych i płynie na powierzchni śródbłonka są znacznie wyższe niż w osoczu.^{MIC), może najlepiej korelować z jej skutecznością. Jednak zastosowanie parametrów odnoszących się do stężenia w osoczu może nie prognozować dokładnie skuteczności w przypadku zakażeń układu oddechowego ze względu na większe niż w osoczu stężenia klarytromycyny osiągane w tkankach dróg oddechowych i płynie na powierzchni śródbłonka.”>5}

Mechanizm oporności

Oporność bakterii na antybiotyki makrolidowe, w tym klarytromycynę, może rozwijać się poprzez różne mechanizmy, które obejmują:

• Zmianę docelowego miejsca wiązania na rybosomach
• Modyfikację antybiotyku
• Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki

W rozwoju oporności mogą uczestniczyć zarówno chromosomy, jak i plazmidy, a sama oporność może być indukowalna lub konstytutywna. Bakterie oporne na makrolidy wytwarzają enzymy powodujące metylację resztek adeniny w RNA rybosomów, co hamuje wiązanie antybiotyku z rybosomem. Ta metylacja miejsca wiązania na rybosomach powoduje również krzyżową oporność na linkozamidy i streptograminy grupy B. Klarytromycyna sama w sobie jest silnym induktorem enzymu metylazy.⁶

Dodatkowym mechanizmem działania makrolidów, w tym klarytromycyny, jest hamowanie aktywności peptydylotransferazy rybosomów, co daje efekt bakteriostatyczny. Istnieje pełna krzyżowa oporność między klarytromycyną, erytromycyną i azytromycyną. Warto zaznaczyć, że gronkowce oporne na metycylinę i oksacylinę (MRSA) oraz szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę wykazują również oporność na wszystkie dostępne antybiotyki beta-laktamowe i makrolidy, w tym klarytromycynę.⁷

Stężenia graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustalił stężenia graniczne dla klarytromycyny w wersji 1.2 z 20.12.2010 roku, które pozwalają klasyfikować drobnoustroje jako wrażliwe lub oporne na ten antybiotyk. Wartości te są ważnym narzędziem diagnostycznym w mikrobiologii klinicznej.⁸

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że klarytromycyna jest stosowana w eradykacji Helicobacter pylori, dla którego wartość MIC ≤0,25 μg/ml została określona przez CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) jako stężenie graniczne dla szczepów wrażliwych.⁹

Wrażliwość drobnoustrojów

Rozpowszechnienie oporności drobnoustrojów może różnić się znacząco w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Dla właściwej oceny oporności konieczne jest korzystanie z aktualnych danych lokalnych, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach gdy częstość występowania oporności na danym obszarze jest wysoka, powodując wątpliwości co do skuteczności leku, zaleca się konsultację ze specjalistą.¹⁰

Gatunki drobnoustrojów według wrażliwości

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej klarytromycyny obejmuje różnorodne patogeny. Ze względu na stale zmieniające się profile oporności, drobnoustroje można podzielić na trzy główne kategorie według ich wrażliwości na ten antybiotyk:

1. Gatunki zwykle wrażliwe

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Corynebacterium diphteriae
  • Streptococcus grupy F
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Bordetella pertussis
  • Legionella spp.
  • Moraxella catarrhalis
  • Pasteurella multocida
• Bakterie beztlenowe:
  • Clostridum spp. inne niż C. difficile
• Inne drobnoustroje:
  • Chlamydia trachomatis
  • Chlamydia pneumoniae
  • Clamydophila psitacci
  • Mycobacterium spp.
  • Mycoplasma pneumoniae

2. Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus spp.⁺
  • Staphylococcus aureus (wrażliwe i oporne na metycylinę⁺)
  • Staphylococcus epidermidis⁺
  • Streptococcus grup A*, B, C, G
  • Streptococcus viridans
  • Streptococcus pneumoniae*⁺
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Haemophilus infuenzae§
  • Helicobacter pylori
• Bakterie beztlenowe:
  • Bacteroides spp.
  • Peptococcus / Peptostreptococcus spp.

3. Drobnoustroje z wrodzoną opornością

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Acinetobacter
  • Enterobacteriaceae
  • Pseudomonas aeruginosa
• Bakterie beztlenowe:
  • Fusobacterium spp.
• Inne drobnoustroje:
  • Mycobacterium tuberculosis

W przypadku powyższych patogenów należy zwrócić uwagę na następujące oznaczenia:¹¹

• # W niektórych krajach UE szczepy ze zmniejszoną wrażliwością występują z częstością ≥10%.
• * Gatunki, wobec których wykazano skuteczność w badaniach klinicznych (dla wrażliwych szczepów).
• ⁺ Wskazuje gatunki, wśród których dużą oporność (np. większą niż 50%) obserwowano na jednym lub więcej obszarów/krajów/regionów Unii Europejskiej.
• § Stężenia graniczne makrolidów i pokrewnych antybiotyków ustalono tak, aby szczepy dzikie H.infuenzae były klasyfikowane jako średnio wrażliwe.

Dodatkowe informacje kliniczne

Wrażliwość i oporność Streptococcus pneumoniae i Streptococcus spp. na klarytromycynę można przewidzieć na podstawie badania ich wrażliwości na erytromycynę, co znacznie upraszcza diagnostykę mikrobiologiczną.¹²

Dane kliniczne z kontrolowanych, randomizowanych badań wskazują, że klarytromycyna stosowana w dawce 500 mg dwa razy na dobę, w skojarzeniu z innym antybiotykiem (np. amoksycyliną lub metronidazolem) oraz lekiem hamującym wydzielanie kwasu solnego w żołądku (np. omeprazolem w odpowiedniej dawce) przez 7 dni zapewnia >80% skuteczność eradykacji Helicobacter pylori u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy.^{80% eradykację H. pylori u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy.”>13}

Należy jednak zaznaczyć, że obserwowano znacząco słabszą eradykację u pacjentów, od których izolaty H. pylori wykazywały początkową oporność na metronidazol. Dlatego przy wyborze odpowiedniego schematu leczenia eradykacyjnego zakażenia H. pylori należy brać pod uwagę informację na temat rozpowszechnienia oporności na danym terenie oraz lokalne wytyczne terapeutyczne. Ponadto u pacjentów z utrzymującym się zakażeniem należy rozważyć możliwość rozwoju wtórnej oporności na stosowany lek przeciwbakteryjny przy wyborze nowego schematu leczenia, zwłaszcza jeśli szczepy bakterii początkowo wykazywały wrażliwość.¹⁴

^A Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem bakterii ustalano głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładu wartości MIC dla poszczególnych gatunków. Mają zastosowanie tylko w przypadku gatunków niewymienionych w tabeli. IE – Brak wystarczających dowodów (ang. insufficient evidence).