Wprowadzenie do farmakokinetyki systemu Kyleena

System terapeutyczny domaciczny Kyleena zawiera 19,5 mg lewonorgestrelu, który jest uwalniany miejscowo do jamy macicy. Właściwości farmakokinetyczne tego systemu charakteryzują się specyficznym profilem uwalniania substancji czynnej oraz jej dystrybucją w organizmie kobiety. Dzięki miejscowemu działaniu, system zapewnia wysokie stężenie leku w miejscu docelowym przy jednoczesnym minimalnym wpływie ogólnoustrojowym.¹

Profil uwalniania lewonorgestrelu

Charakterystyczną cechą systemu Kyleena jest zmienny w czasie profil uwalniania substancji czynnej. Początkowo krzywa uwalniania in vivo ma stromy przebieg w dół, który następnie stopniowo zwalnia. W rezultacie w okresie od 1 roku do końca przewidzianego 5-letniego okresu stosowania obserwuje się już tylko niewielkie zmiany w tempie uwalniania leku.²

Przedstawione wartości zostały oszacowane na podstawie danych pozostałej zawartości ex vivo i odzwierciedlają faktyczne uwalnianie leku w warunkach in vivo.³

Farmakokinetyka lewonorgestrelu w systemie Kyleena

Wchłanianie leku

Po założeniu systemu terapeutycznego domacicznego Kyleena, lewonorgestrel jest natychmiast uwalniany do jamy macicy. Badania wykazały, że ponad 90% uwolnionego lewonorgestrelu staje się dostępne ogólnoustrojowo. Maksymalne stężenie substancji czynnej w surowicy osiągane jest stosunkowo szybko – w ciągu pierwszych dwóch tygodni po implantacji systemu.⁴

Pomiary stężenia lewonorgestrelu w określonych punktach czasowych wykazały następujące wartości:⁵

• 7 dni po założeniu: średnie stężenie 162 pg/ml (zakres 5-95 percentyla: 81-308 pg/ml)
• Po 3 latach stosowania: średnie stężenie 91 pg/ml (zakres 5-95 percentyla: 47-170 pg/ml)
• Po 5 latach stosowania: średnie stężenie 83 pg/ml (zakres 5-95 percentyla: 45-153 pg/ml)

Istotną cechą systemu Kyleena jest wytworzenie znaczącego gradientu stężeń lewonorgestrelu między poszczególnymi strukturami anatomicznymi. Podczas stosowania systemu terapeutycznego domacicznego, wysoka miejscowa ekspozycja na lek w jamie macicy prowadzi do powstania silnego gradientu stężenia między endometrium a miometrium (ponad 100-krotna różnica). Jednocześnie stężenie lewonorgestrelu w surowicy pozostaje bardzo niskie (ponad 1000-krotna różnica między stężeniem w endometrium a stężeniem w surowicy).⁶

Dystrybucja lewonorgestrelu

Lewonorgestrel w osoczu występuje głównie w postaci związanej z białkami. Wiąże się on nieswoiście z albuminami osocza oraz swoiście z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Tylko niewielka część, mniej niż 2% krążącego lewonorgestrelu, występuje w postaci wolnego steroidu.⁷

Lewonorgestrel charakteryzuje się dużym powinowactwem do SHBG, co ma istotne znaczenie dla jego farmakokinetyki. Zmiany stężenia SHBG w surowicy bezpośrednio wpływają na całkowite stężenie lewonorgestrelu – przy większych stężeniach SHBG obserwuje się zwiększenie stężenia leku, natomiast przy mniejszych stężeniach SHBG dochodzi do zmniejszenia całkowitego stężenia lewonorgestrelu w surowicy.⁸

W pierwszych 3 miesiącach po założeniu systemu Kyleena stężenie SHBG zmniejsza się o około 30%, a następnie pozostaje na względnie stałym poziomie przez cały 5-letni okres stosowania systemu. Średnia pozorna objętość dystrybucji lewonorgestrelu wynosi około 106 l.⁹

Metabolizm lewonorgestrelu

Lewonorgestrel podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Najważniejsze szlaki metaboliczne obejmują:¹⁰

• redukcję grupy Δ4-3-okso
• hydroksylację w pozycjach 2α, 1β i 16β
• reakcje sprzęgania

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm lewonorgestrelu. Jednak na podstawie dostępnych danych z badań in vitro można stwierdzić, że reakcje biotransformacji zachodzące przy udziale enzymów cytochromu P450 mają prawdopodobnie mniejsze znaczenie dla metabolizmu lewonorgestrelu w porównaniu z reakcjami redukcji i sprzęgania.¹¹

Eliminacja lewonorgestrelu

Klirens całkowity lewonorgestrelu z osocza wynosi około 1,0 ml/min/kg masy ciała. Tylko śladowe ilości lewonorgestrelu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane z kałem i moczem w proporcji około 1:1. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1 dnia.¹²

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka lewonorgestrelu wykazuje charakter nieliniowy w odniesieniu do czasu, co jest związane z zależnością od stężenia SHBG. Na stężenie SHBG wpływają estrogeny i androgeny. Zmniejszenie stężenia SHBG prowadzi do zmniejszenia całkowitego stężenia lewonorgestrelu w surowicy, co wskazuje na nieliniowy charakter farmakokinetyki. Jednak ze względu na głównie miejscowe działanie systemu Kyleena, nie przewiduje się, aby ta właściwość miała wpływ na skuteczność systemu.¹³

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

W rocznym badaniu III fazy z udziałem młodych kobiet po pierwszej miesiączce (średni wiek: 16,2 roku; zakres: 12-18 lat), stosujących inny system terapeutyczny domaciczny uwalniający mniejszą dawkę lewonorgestrelu, przeprowadzono analizę farmakokinetyczną obejmującą 283 pacjentki. Badanie wykazało nieznacznie wyższe (o około 10%) szacunkowe stężenie lewonorgestrelu w surowicy u młodzieży w porównaniu z kobietami dorosłymi.¹⁴

Ta różnica koreluje ogólnie z mniejszą masą ciała młodzieży. Istotne jest jednak, że zakresy stężeń oszacowane dla młodzieży mieszczą się w zakresach wartości określonych dla populacji dorosłych, co wskazuje na duże podobieństwo w farmakokinetyce leku między tymi grupami. W związku z tym nie oczekuje się istotnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy populacją młodzieży a populacją kobiet dorosłych stosujących system Kyleena.¹⁵

Różnice etniczne

Przeprowadzono trzyletnie badanie fazy III w regionie Azji i Pacyfiku (93% kobiet pochodzenia azjatyckiego, 7% innego pochodzenia etnicznego), w którym stosowano inny system terapeutyczny domaciczny uwalniający mniejszą dawkę lewonorgestrelu. Porównanie właściwości farmakokinetycznych lewonorgestrelu w tej populacji z populacją kobiet rasy białej z innego badania fazy III nie wykazało klinicznie istotnych różnic w ekspozycji ogólnoustrojowej ani w innych parametrach farmakokinetycznych.¹⁶

Co istotne, dobowa szybkość uwalniania lewonorgestrelu z systemu domacicznego była taka sama w obu populacjach. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że nie należy oczekiwać znaczących różnic w farmakokinetyce pomiędzy populacjami kobiet o różnym pochodzeniu etnicznym, stosujących system Kyleena.¹⁷