Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klabax EC 250 mg/5ml

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny

Dane przedkliniczne dla klarytromycyny obejmują szereg badań toksykologicznych na różnych gatunkach zwierząt oraz ocenę wpływu na rozrodczość, genetotoksyczności oraz badania na młodych osobnikach. Obserwacje te dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność ogólna w badaniach na zwierzętach

W badaniach trwających 4 tygodnie wykazano, że toksyczność klarytromycyny jest ściśle uzależniona od zastosowanej dawki oraz czasu trwania terapii. U wszystkich badanych gatunków pierwsze objawy toksyczności dotyczyły głównie wątroby. Zmiany w wątrobie u małp i psów były obserwowane już w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia podawania leku.²

Mimo że dokładne układowe stężenia leku powiązane z występowaniem objawów toksyczności nie zostały precyzyjnie określone, zaobserwowano, że dawki wywołujące działanie toksyczne (300 mg/kg mc./dobę) były znacząco wyższe od dawek terapeutycznych zalecanych u ludzi.³

Narządy docelowe w badaniach toksykologicznych

Toksyczny wpływ klarytromycyny obserwowano w kilku kluczowych organach, obejmujących:⁴

• Żołądek – zmiany w błonie śluzowej i funkcji
• Grasicę i inne tkanki limfoidalne – wpływ na układ immunologiczny
• Nerki – zaburzenia funkcji wydalniczej

Interesujące obserwacje dotyczyły oczu zwierząt laboratoryjnych. Klarytromycyna podawana w dawkach zbliżonych do terapeutycznych wywoływała jedynie u psów przekrwienie spojówki oraz łzawienie. Natomiast przy zastosowaniu wyższej dawki dobowej 400 mg/kg mc. u niektórych psów i małp zaobserwowano poważniejsze zmiany w postaci zmętnienia rogówki i/lub obrzęku.⁵

Potencjał genotoksyczny

Klarytromycyna została dokładnie przebadana pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego zarówno w badaniach in vitro jak i in vivo. Wyniki tych badań jednoznacznie wykazały brak wpływu genetoksycznego klarytromycyny.⁶

Toksyczność reprodukcyjna

Badania nad toksycznym wpływem klarytromycyny na rozrodczość dostarczyły istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w okresie ciąży. Zaobserwowano, że:⁷

• Dożylne podawanie klarytromycyny królikom w dawkach dwukrotnie większych od dawek klinicznych prowadziło do zwiększenia częstości występowania samoistnych poronień
• Podobny efekt zaobserwowano przy doustnym podawaniu małpom klarytromycyny w dawkach dziesięciokrotnie większych od dawek klinicznych

Należy podkreślić, że dawki wywołujące te skutki miały związek z toksycznością względem matki, co mogło pośrednio wpływać na obserwowane efekty.⁸

W badaniach na szczurach zasadniczo nie stwierdzono embriotoksycznego bądź teratogennego wpływu klarytromycyny. Jednak w dwóch badaniach na szczurach, którym podawano dawki 150 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano patologiczne zmiany w układzie krążenia płodów.⁹

U myszy otrzymujących dawki klarytromycyny 70 razy większe od dawki klinicznej dochodziło do rozwoju rozszczepu podniebienia ze zmienną częstością, wahającą się od 3% do 30% przypadków.¹⁰

Istotną informacją z punktu widzenia stosowania klarytromycyny u kobiet karmiących piersią jest fakt, że substancję tę wykryto w mleku samic w okresie laktacji.¹¹

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono również badania na młodych zwierzętach, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci. U trzydniowych myszy i szczurów wartości stężeń LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) wynosiły w przybliżeniu połowę wartości ustalonych dla zwierząt dorosłych, co wskazuje na większą wrażliwość młodych osobników na toksyczne działanie klarytromycyny.¹²

Profil toksyczności u młodocianych zwierząt był zasadniczo podobny jak u zwierząt dojrzałych, jednak wyniki niektórych badań wskazują na zwiększoną nefrotoksyczność (toksyczność nerkową) u szczurzych noworodków.¹³

U młodocianych zwierząt stwierdzono ponadto niewielkie zmniejszenie parametrów hematologicznych, obejmujące:¹⁴

• Liczbę erytrocytów (czerwonych krwinek)
• Liczbę trombocytów (płytek krwi)
• Liczbę leukocytów (białych krwinek)

Potencjał rakotwórczy

Należy zaznaczyć, że w dostępnych badaniach przedklinicznych nie oceniano działania rakotwórczego klarytromycyny, co stanowi pewne ograniczenie w kompleksowej ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.¹⁵