Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Karbis

Kandesartan cyleksetyl, substancja czynna produktu leczniczego Karbis, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Dane uzyskane w tych badaniach dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, szczególnie w kontekście wpływu na poszczególne układy i narządy organizmu.¹

Toksyczność narządowa i układowa

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano nieprawidłowości układowych ani toksycznego wpływu na narządy docelowe podczas stosowania kandesartanu w dawkach odpowiadających dawkom terapeutycznym u ludzi. Badania bezpieczeństwa przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, psy, małpy) wykazały jednak, że kandesartan stosowany w dużych dawkach wywiera wpływ przede wszystkim na nerki oraz parametry morfologii krwi.²

Wpływ na parametry hematologiczne

W badaniach na zwierzętach kandesartan powodował zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych, co objawiało się obniżeniem liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. Efekty te obserwowano jednak wyłącznie przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.³

Wpływ na funkcję nerek

Stosowanie kandesartanu w dużych dawkach wywoływało zmiany w nerkach, które obejmowały: śródmiąższowe zapalenie nerek, rozstrzenie kanalików nerkowych, obecność wałeczków zasadochłonnych oraz zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu. Istnieje hipoteza, że te efekty nerkowe mogą być wtórne do hipotensyjnego działania kandesartanu, prowadzącego do zaburzeń przepływu nerkowego.⁴

Ponadto zaobserwowano, że kandesartan powoduje rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Co istotne, podczas stosowania kandesartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi nie odnotowano przypadków rozrostu komórek aparatu przykłębuszkowego.⁵

Wpływ na rozwój u młodych osobników

Szczególnie ważne są wyniki badań przedklinicznych przeprowadzonych u młodych osobników. W badaniach na normotensyjnych noworodkach i młodych szczurach zaobserwowano, że kandesartan powodował zmniejszenie masy ciała oraz masy serca. Podobnie jak u dorosłych zwierząt, efekty te przypisuje się farmakologicznemu działaniu kandesartanu.⁶

Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania u dzieci są dane dotyczące ekspozycji na kandesartan. Podczas stosowania najmniejszej dawki wynoszącej 10 mg/kg u zwierząt, ekspozycja na kandesartan była od 12 do 78 razy wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 1 do <6 lat, które otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg. Analogicznie, była ona od 7 do 54 razy wyższa niż poziomy u dzieci w wieku od 6 do <17 lat, które otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawce 16 mg.⁷

Należy podkreślić, że w przeprowadzonych badaniach nie określono poziomu, przy którym nie obserwuje się efektów działania kandesartanu (NOEL – No Observed Effect Level), stąd margines bezpieczeństwa dla wpływu na masę serca oraz kliniczna istotność tego oddziaływania pozostają nieznane.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej obserwowano toksyczny wpływ kandesartanu na płód w późniejszym okresie ciąży. Jest to zgodne z mechanizmem działania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA).⁹

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Kandesartan został poddany kompleksowym badaniom genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W żadnym z tych badań nie wykazano działania mutagennego lub klastogennego w warunkach odpowiadających stosowaniu klinicznemu.¹⁰

Ponadto w badaniach rakotwórczości nie wykazano działania kancerogennego kandesartanu.¹¹

Wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron w rozwoju nerek

Badania przedkliniczne wykazały, że układ renina-angiotensyna-aldosteron odgrywa krytycznie ważną rolę w rozwoju nerek w życiu płodowym. Zaobserwowano, że zablokowanie tego układu prowadzi do nieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy.¹²

Podawanie leków, które bezpośrednio oddziałują na układ RAA, może zaburzać prawidłowy rozwój nerek. Z tego powodu dzieci w wieku poniżej 1. roku życia nie powinny przyjmować produktu leczniczego Karbis.¹³