Właściwości farmakodynamiczne kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu, substancja czynna leku Karbis, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA06). Jest to nowoczesny lek przeciwnadciśnieniowy o wielokierunkowym działaniu na układ sercowo-naczyniowy.¹

Mechanizm działania

Działanie kandesartanu opiera się na selektywnym blokowaniu receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1). Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron i stanowi główny hormon naczynioaktywny wpływający na patofizjologię nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponadto angiotensyna II uczestniczy w patogenezie przerostu i uszkodzeń narządowych. Najważniejsze efekty fizjologiczne angiotensyny II obejmują skurcz naczyń, stymulację wydzielania aldosteronu, regulację równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek. Wszystkie te działania zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).²

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do podawania doustnego. Ulega on szybkiej konwersji do substancji aktywnej, kandesartanu, poprzez hydrolizę estru podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. Kandesartan jako antagonista receptora angiotensyny II (AIIRA) charakteryzuje się selektywnym działaniem na receptory AT1, silnym wiązaniem z receptorem oraz powolną dysocjacją z tego połączenia. Istotne jest, że kandesartan nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptorów AT1.³

Ważną cechą kandesartanu jest brak wpływu na aktywność konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i rozkłada bradykininę oraz substancję P. Dzięki temu nie nasila działań bradykininy, co przekłada się na rzadsze występowanie kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE, co potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych. Ponadto kandesartan nie blokuje ani nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi, które pełnią istotną funkcję w regulacji krążenia.⁴

Antagonistyczne działanie na receptory AT1 wywołuje zależny od dawki wzrost stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu, a jednocześnie zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Kandesartan wykazuje skuteczne i długotrwałe działanie hipotensyjne, którego mechanizm polega na zmniejszeniu całkowitego oporu naczyniowego bez wywoływania odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Po zastosowaniu leku nie obserwuje się znacznego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po pierwszej dawce, ani efektu „z odbicia” po zakończeniu terapii.⁶

Profil działania przeciwnadciśnieniowego kandesartanu charakteryzuje się następującymi cechami:⁷

• Początek działania – zazwyczaj w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki
• Pełne działanie hipotensyjne – osiągane zwykle w ciągu 4 tygodni leczenia, niezależnie od stosowanej dawki
• Długotrwała skuteczność – utrzymywanie się efektu przeciwnadciśnieniowego w trakcie przewlekłego stosowania
• Dawkowanie raz na dobę – zapewnia efektywne obniżenie ciśnienia przez 24 godziny, z minimalną różnicą między maksymalnym i minimalnym działaniem leku

W metaanalizie wykazano, że zwiększenie dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę prowadzi do nieznacznego wzrostu skuteczności leczenia. Ze względu na różnice międzyosobnicze, u niektórych pacjentów może wystąpić silniejszy efekt po zwiększeniu dawki.⁸

W dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, obejmujących 1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego, porównano działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancję kandesartanu z losartanem. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) tuż przed przyjęciem kolejnej dawki leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg dla kandesartanu cyleksetylu (32 mg raz na dobę) i 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu (100 mg raz na dobę). Różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001) na korzyść kandesartanu.⁹

Terapia skojarzona w nadciśnieniu

Efekt hipotensyjny kandesartanu cyleksetylu może być wzmocniony przez jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Wykazano addytywne działanie przy łączeniu z:

• Hydrochlorotiazydem – sumowanie się efektów hipotensyjnych
• Antagonistami wapnia (amlodypina, felodypina) – zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe

Powyższe kombinacje lekowe dają możliwość optymalizacji terapii nadciśnienia tętniczego u pacjentów wymagających leczenia skojarzonego.¹⁰

Działanie w różnych grupach pacjentów

Należy zwrócić uwagę, że działanie przeciwnadciśnieniowe leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartanu, jest słabsze u pacjentów rasy czarnej (populacja z zazwyczaj mniejszą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. W nierandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym wykazano, że obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).¹¹

Działanie nefroprotekcyjne

Kandesartan wywiera korzystny wpływ na funkcję nerek poprzez:¹²

• Zwiększenie przepływu krwi w nerkach bez wpływu na współczynnik przesączania kłębuszkowego
• Zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego
• Obniżenie frakcji filtracyjnej
• Redukcję wydalania albumin z moczem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią

W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że leczenie kandesartanem cyleksetylu prowadziło do zmniejszenia wydalania albumin z moczem o średnio 30% (95% przedział ufności 15-42%). Należy jednak podkreślić, że aktualnie brak jest danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹³

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Skuteczność kandesartanu u pacjentów w podeszłym wieku została oceniona w randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). W badaniu wzięło udział 4937 pacjentów w wieku od 70 do 89 lat (21% pacjentów było w wieku powyżej 80 lat) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu w dawkach od 8 mg do 16 mg raz na dobę (średnio 12 mg) lub placebo, z możliwością dodania innych leków przeciwnadciśnieniowych w razie potrzeby.¹⁴

W grupie leczonej kandesartanem obserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej z 167/90 do 149/82 mmHg. W pierwszorzędowym punkcie końcowym badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy między grupami. W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 pacjentolat, a w grupie kontrolnej 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75 do 1,06, p=0,19).¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Właściwości przeciwnadciśnieniowe kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych, 4-tygodniowych badaniach klinicznych u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w dwóch grupach wiekowych:¹⁶

1. Dzieci w wieku od 1 do <6 lat:
   • 93 pacjentów (z czego 74% miało chorobę nerek) otrzymywało doustnie kandesartan cyleksetylu w zawiesinie w dawkach 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę
   • Obserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego (SBP) oraz rozkurczowego (DBP) o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg w porównaniu z wartościami wyjściowymi we wszystkich trzech grupach dawkowych
   • Ze względu na brak grupy placebo, rzeczywista wielkość efektu hipotensyjnego pozostaje niepewna, co utrudnia ocenę stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej
2. Dzieci w wieku od 6 do <17 lat:
   • 240 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących placebo lub małą, średnią lub dużą dawkę kandesartanu cyleksetylu w proporcji 1:2:2:2
   • U dzieci o masie ciała <50 kg stosowano dawki 2, 8 lub 16 mg raz na dobę
   • U dzieci o masie ciała >50 kg stosowano dawki 4, 16 lub 32 mg raz na dobę
   • Kandesartan w dawkach łączonych zmniejszał ciśnienie skurczowe w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (p<0,0001) oraz ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej (SiDBP) o 6,6 mmHg (p=0,0029) w porównaniu z wartościami wyjściowymi
   • W grupie placebo również zaobserwowano obniżenie SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) i SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992)
   • Wszystkie dawki kandesartanu wykazywały znamienną przewagę nad placebo
   • Maksymalną odpowiedź hipotensyjną osiągano przy dawkach: 8 mg u dzieci o masie ciała <50 kg i 16 mg u dzieci o masie ciała >50 kg; powyżej tych dawek odpowiedź osiągała plateau
   • W badaniu uczestniczyło 47% dzieci rasy czarnej oraz 29% dziewczynek; średni wiek wynosił 12,9 ± 2,6 lat
   • U dzieci rasy czarnej obserwowano tendencję do mniejszego efektu hipotensyjnego w porównaniu z pacjentami innych ras

Powyższe wyniki potwierdzają skuteczność kandesartanu u dzieci i młodzieży, z uwzględnieniem różnic w odpowiedzi zależnych od masy ciała i pochodzenia etnicznego.¹⁷

Właściwości farmakodynamiczne w niewydolności serca

Badanie CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) stanowi kluczowe źródło informacji o skuteczności kandesartanu cyleksetylu w leczeniu niewydolności serca. Wykazało ono, że terapia kandesartanem prowadzi do zmniejszenia umieralności, ograniczenia konieczności hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawy stanu klinicznego pacjentów z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca.¹⁸

Program badań CHARM

Badanie CHARM miało charakter kontrolowany placebo, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, i obejmowało pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według klasyfikacji NYHA. Składało się z trzech odrębnych badań:¹⁹

1. CHARM-Alternative (n=2028)
   • Pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami ACE z powodu ich nietolerancji (głównie z powodu kaszlu – 72%)
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤40%
2. CHARM-Added (n=2548)
   • Pacjenci leczeni uprzednio inhibitorami ACE
   • LVEF ≤40%
3. CHARM-Preserved (n=3023)
   • Pacjenci z LVEF >40%

W ramach wszystkich badań pacjenci, którzy już otrzymywali optymalne leczenie niewydolności serca, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetylu. Dawki kandesartanu zwiększano stopniowo od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę lub do największej tolerowanej dawki (średnia dawka wynosiła 24 mg). Okres obserwacji wyniósł średnio 37,7 miesiąca. Po 6 miesiącach leczenia 89% pacjentów nadal przyjmowało kandesartan cyleksetylu, w tym 63% w dawce 32 mg.²⁰

Wyniki badania CHARM-Alternative

W badaniu CHARM-Alternative wykazano, że kandesartan istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego obejmującego umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,77 (95% CI 0,67-0,89, p<0,001), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%.²¹

Odsetek pacjentów, którzy doświadczyli tego punktu końcowego, wynosił:

• 33,0% (95% CI: 30,1-36,0) w grupie kandesartanu
• 40,0% (95% CI: 37,0-43,1) w grupie placebo

Absolutna różnica wyniosła 7% (95% CI: 11,2-2,8). W przeliczeniu na wskaźnik NNT (number needed to treat) oznacza to, że leczenie 14 pacjentów kandesartanem pozwala uniknąć jednego zgonu lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²²

Również w przypadku drugiego złożonego punktu końcowego (ogólna umieralność z jakichkolwiek przyczyn i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca) wykazano istotną korzyść z leczenia kandesartanem. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,80 (95% CI 0,70-0,92, p=0,001). Odsetek pacjentów doświadczających tego punktu końcowego wynosił 36,6% (95% CI: 33,7-39,7) w grupie kandesartanu i 42,7% (95% CI: 39,6-45,8) w grupie placebo, z absolutną różnicą 6,0% (95% CI: 10,3-1,8).²³

Warto podkreślić, że kandesartan wpływał korzystnie na oba składniki złożonego punktu końcowego, tj. zarówno na umieralność, jak i chorobowość (hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Ponadto stosowanie kandesartanu cyleksetylu prowadziło do poprawy stanu pacjentów ocenianego według klasyfikacji NYHA (p=0,008).²⁴

Wyniki badania CHARM-Added

W badaniu CHARM-Added stwierdzono również znamienne zmniejszenie ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego (umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca) w grupie leczonej kandesartanem w porównaniu z placebo. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,85 (95% CI 0,75-0,96, p=0,011), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%.²⁵

Odsetek pacjentów, którzy doświadczyli tego punktu końcowego, wynosił:

• 37,9% (95% CI: 35,2-40,6) w grupie kandesartanu
• 42,3% (95% CI: 39,6-45,1) w grupie placebo

Absolutna różnica wyniosła 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). Wskaźnik NNT wynosi 23, co oznacza, że jeden pacjent na 23 leczonych kandesartanem unika zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²⁶

Podobnie jak w badaniu CHARM-Alternative, również w CHARM-Added obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia drugiego złożonego punktu końcowego (całkowita umieralność z jakichkolwiek przyczyn i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca), HR 0,87 (95% CI 0,78-0,98, p=0,021). Odsetek pacjentów doświadczających tego punktu końcowego wynosił 42,2% (95% CI: 39,5-45,0) w grupie kandesartanu i 46,1% (95% CI: 43,4-48,9) w grupie placebo, z absolutną różnicą 3,9% (95% CI: 7,8-0,1).²⁷

Również w tym badaniu kandesartan wpływał korzystnie na oba składniki złożonego punktu końcowego (umieralność i chorobowość) oraz poprawiał stan pacjentów oceniany według klasyfikacji NYHA (p=0,020).²⁸

Wyniki badania CHARM-Preserved

W badaniu CHARM-Preserved nie wykazano statystycznie istotnego zmniejszenia ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego (umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca), HR 0,89 (95% CI 0,77-1,03, p=0,118).²⁹

Analiza łączna badań CHARM

Choć ogólna umieralność nie była znamiennie statystycznie mniejsza w żadnym z poszczególnych badań CHARM, przeprowadzono analizę łączną. W przypadku połączonych danych z badań CHARM-Alternative i CHARM-Added współczynnik ryzyka dla ogólnej umieralności wyniósł 0,88 (95% CI 0,79-0,98, p=0,018). W analizie wszystkich trzech badań HR wyniósł 0,91 (95% CI 0,83-1,00, p=0,055).³⁰

Skuteczność kandesartanu w różnych podgrupach

Istotną obserwacją jest fakt, że korzystny wpływ kandesartanu nie zależał od wieku, płci i innych jednocześnie stosowanych leków. Szczególnie ważne jest potwierdzenie skuteczności kandesartanu u pacjentów otrzymujących β-adrenolityki i inhibitory konwertazy angiotensyny. Skuteczność kandesartanu obserwowano niezależnie od stosowania inhibitorów ACE w dawkach docelowych, zgodnie z zalecanymi schematami leczenia.³¹

Mechanizm działania kandesartanu w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca i zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca (frakcja wyrzutowa ≤40%) kandesartan wywiera szereg korzystnych efektów hemodynamicznych i neurohormonalnych:³²

• Zmniejsza obwodowy opór naczyniowy
• Obniża ciśnienie w kapilarach płucnych
• Zwiększa aktywność reninową osocza
• Zwiększa stężenie angiotensyny II
• Zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu

Bezpieczeństwo stosowania

Jednoczesne stosowanie inhibitorów RAA

Ważnym aspektem z punktu widzenia bezpieczeństwa są wyniki dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych: ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes), które badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.³³

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D zostało przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak:³⁵

• Hiperkaliemia
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁶

W kontekście powyższych obserwacji istotne są również wyniki badania ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints). Badanie to miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.³⁷

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Stwierdzono częstsze występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu) w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Ponadto w grupie aliskirenu częściej odnotowywano ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak:³⁸

• Hiperkaliemia
• Niedociśnienie
• Niewydolność nerek

Dane te potwierdzają, że należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu różnych inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron.