Właściwości farmakokinetyczne
Izotek 20 mg 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne izotretynoiny

Właściwości farmakokinetyczne leku Izotek 20 mg (izotretynoina) obejmują szereg procesów zachodzących w organizmie, które determinują los substancji czynnej od momentu przyjęcia do eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych izotretynoiny z uwzględnieniem czynników wpływających na jej biodostępność, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację.¹

Wchłanianie izotretynoiny

Proces wchłaniania izotretynoiny charakteryzuje się zmiennością międzyosobniczą oraz liniową zależnością od dawki w zakresie stężeń terapeutycznych. Całkowita biodostępność izotretynoiny nie została precyzyjnie określona ze względu na brak postaci dożylnej leku przeznaczonej do stosowania u ludzi. Ekstrapolowane dane z badań na psach sugerują jednak, że biodostępność układowa izotretynoiny jest stosunkowo niewielka i wykazuje zmienność międzyosobniczą.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność izotretynoiny jest obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Wykazano, że biodostępność leku przyjmowanego z posiłkiem jest dwukrotnie większa w porównaniu do podawania na czczo. Jest to kluczowa informacja, która powinna być uwzględniana w schemacie dawkowania leku.³

Dystrybucja izotretynoiny w organizmie

Izotretynoina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, szczególnie z albuminami, osiągającym poziom 99,9%. Ten wysoki stopień wiązania z białkami osocza ma istotny wpływ na dystrybucję leku w organizmie oraz na jego aktywność farmakologiczną.⁴

Objętość dystrybucji izotretynoiny u człowieka nie została jednoznacznie określona z powodu braku dostępnej formy dożylnej leku do stosowania u ludzi. Dane dotyczące dystrybucji izotretynoiny do tkanek u ludzi są ograniczone. Stwierdzono jednak, że stężenia izotretynoiny w naskórku są o połowę niższe niż w surowicy krwi, co ma istotne znaczenie kliniczne z uwagi na miejsce działania leku. Ze względu na ograniczoną penetrację izotretynoiny do erytrocytów, stężenie leku w osoczu jest około 1,7 razy wyższe niż w pełnej krwi.⁵

Metabolizm izotretynoiny

Po podaniu doustnym izotretynoiny zidentyfikowano w osoczu trzy główne metabolity:⁶

• 4-oksoizotretynoinę – główny metabolit, którego stężenie w osoczu w stanie równowagi stężeń jest 2,5 razy wyższe niż stężenie substancji macierzystej
• tretynoinę (kwas all-trans-retynowy)
• 4-oksotretynoinę

Badania in vitro potwierdziły aktywność biologiczną wszystkich trzech głównych metabolitów. Szczególnie istotne jest znaczenie 4-oksoizotretynoiny, która w badaniach klinicznych wykazała istotny udział w aktywności terapeutycznej izotretynoiny, głównie poprzez zmniejszenie wydzielania łoju, pomimo braku wpływu na stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu.⁷

Do mniej znaczących metabolitów izotretynoiny należą glukuronidy. Ważnym aspektem metabolizmu izotretynoiny jest jej związek z metabolizmem tretynoiny. Oba związki mogą ulegać wzajemnym odwracalnym przemianom (interkonwersji), szacuje się, że około 20-30% dawki izotretynoiny podlega procesowi izomeryzacji.⁸

W metabolizmie izotretynoiny znaczącą rolę odgrywa krążenie jelitowo-wątrobowe. Badania metabolizmu in vitro wskazują na udział kilku izoenzymów cytochromu P450 w przekształcaniu izotretynoiny do 4-oksoizotretynoiny i tretynoiny, przy czym żaden z enzymów nie wydaje się pełnić dominującej roli. Warto podkreślić, że sama izotretynoina i jej metabolity nie wywierają istotnego wpływu na aktywność izoenzymów cytochromu P450.⁹

Eliminacja izotretynoiny

W badaniach z użyciem izotretynoiny znakowanej radioizotopem po podaniu doustnym wykazano, że lek jest wydalany zarówno z moczem, jak i z kałem w podobnych proporcjach. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji niezmienionej postaci izotretynoiny u pacjentów z trądzikiem wynosi średnio 19 godzin.¹⁰

Główny metabolit, 4-oksoizotretynoina, charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, wynoszącym średnio 29 godzin. Warto nadmienić, że izotretynoina jest retynoidem występującym fizjologicznie w organizmie. Po zakończeniu terapii, zwykle po upływie dwóch tygodni, stężenie izotretynoiny w organizmie powraca do poziomów właściwych dla endogennych retynoidów.¹¹

Farmakokinetyka izotretynoiny w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na ograniczone dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych izotretynoiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, stosowanie leku w tej populacji jest przeciwwskazane. Wynika to z potencjalnego ryzyka kumulacji leku i jego metabolitów w organizmie przy zaburzeniach funkcji metabolicznej wątroby.¹²

Zaburzenia czynności nerek

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności wątroby, niewydolność nerek nie prowadzi do istotnego zmniejszenia klirensu osoczowego izotretynoiny ani jej głównego metabolitu – 4-oksoizotretynoiny. Oznacza to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagana modyfikacja dawkowania wynikająca ze zmian farmakokinetyki leku.¹³