Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Inhibace Plus (5 mg + 12,5 mg)

Produkt Inhibace Plus, zawierający cylazapryl 5 mg i hydrochlorotiazyd 12,5 mg, wymaga szczególnej uwagi klinicznej podczas stosowania ze względu na potencjalne zagrożenia wynikające z działania obu substancji czynnych. Przestrzeganie poniższych zaleceń jest niezbędne dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta.¹

Przeciwwskazania dotyczące ciąży

Stosowanie Inhibace Plus jest przeciwwskazane podczas ciąży. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie leku i wdrożyć odpowiednią terapię zastępczą.²

Ryzyko niedociśnienia tętniczego

Terapię produktem Inhibace Plus można rozpocząć wyłącznie u pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego podczas stosowania poszczególnych składników w dawkach zawartych w produkcie złożonym. Inhibitory ACE mogą wywoływać ciężkie niedociśnienie, szczególnie na początku leczenia.³

Zwiększone ryzyko niedociśnienia występuje u pacjentów z:

• Pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron
• Nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym
• Hipoperfuzją nerek
• Niedoborem sodu lub objętości wewnątrznaczyniowej
• Ciężką niewydolnością serca
• Wcześniejszym leczeniem innymi lekami naczyniorozszerzającymi⁴

Postępowanie w przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego:

1. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej na plecach
2. Uzupełnienie objętości płynów
3. Po ustabilizowaniu stanu – kontynuacja leczenia cylazaprylem
4. W przypadku utrzymującego się niedociśnienia – zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii⁵

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z dusznicą bolesną lub chorobą mózgowo-naczyniową, gdyż niedociśnienie może prowadzić do niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu.⁶

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia niedociśnienia, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek. Z tego powodu nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA. Jeśli jest ona absolutnie konieczna, powinna być prowadzona pod ścisłym nadzorem specjalisty z regularnym monitorowaniem parametrów życiowych, takich jak:⁷

• Czynność nerek
• Stężenie elektrolitów
• Ciśnienie tętnicze krwi⁸

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie Inhibace Plus jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m². W przypadku umiarkowanego zaburzenia czynności nerek dawkowanie cylazaprylu powinno być dostosowane do klirensu kreatyniny.¹⁰

Regularne monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny stanowi standardowe postępowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Inhibitory ACE mogą powodować odwracalne zaburzenia czynności nerek przy zmniejszonej perfuzji nerek, spowodowanej:¹¹

• Obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych
• Ciężką zastoinową niewydolnością serca
• Niedoborem objętości wewnątrznaczyniowej
• Hiponatremią
• Stosowaniem dużych dawek leków moczopędnych
• Przyjmowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)¹²

Działania zapobiegawcze obejmują:

• Odstawienie lub czasowe przerwanie stosowania leków moczopędnych
• Rozpoczęcie leczenia inhibitorami ACE od bardzo małych dawek
• Ostrożne zwiększanie dawki¹³

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej, ze względu na mechanizm działania inhibitorów ACE na układ RAA i jego wpływ na perfuzję nerek. Istnieje zwiększone ryzyko niewydolności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, u pacjentów z tym schorzeniem leczonych cylazaprylem. W przypadku wystąpienia niewydolności nerek należy przerwać leczenie.¹⁴

Reakcje nadwrażliwości/obrzęk naczynioruchowy

Stosowanie inhibitorów ACE wiąże się z ryzykiem wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (0,1-0,5% przypadków). Obrzęk naczynioruchowy może manifestować się jako:¹⁵

• Nawracające epizody obrzęku twarzy, ustępujące po odstawieniu leku
• Ostry obrzęk jamy ustnej i gardła z niedrożnością dróg oddechowych – stan wymagający natychmiastowej interwencji, potencjalnie zagrażający życiu
• Obrzęk naczynioruchowy jelit – pojawia się zazwyczaj w pierwszych 24-48 godzinach leczenia¹⁶

Ryzyko obrzęku naczynioruchowego jest zwiększone u pacjentów:

• Rasy czarnej w porównaniu do innych ras
• Z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (nawet niezwiązanym ze stosowaniem inhibitorów ACE)¹⁷

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z poniższymi lekami zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego:

• Sakubitryl z walsartanem – przeciwwskazany, należy zachować 36-godzinny odstęp przy zmianie terapii
• Racekadotryl
• Inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)
• Wildagliptyna¹⁸

Ostra toksyczność na układ oddechowy

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowe objawy obejmują:¹⁹

• Duszność
• Gorączka
• Osłabiona czynność płuc
• Niedociśnienie tętnicze

W przypadku podejrzenia ARDS należy odstawić Inhibace Plus i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po jego przyjęciu wystąpił ARDS.²⁰

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) – raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC) – w warunkach zwiększającego się narażenia na hydrochlorotiazyd. Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o tym ryzyku i zalecić:²¹

• Regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian
• Szybki kontakt z lekarzem w przypadku podejrzanych zmian skórnych
• Ograniczanie narażenia na światło słoneczne i promieniowanie UV
• Stosowanie odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej²²

Podejrzane zmiany skórne wymagają niezwłocznej oceny, z możliwością wykonania biopsji i badania histopatologicznego. U osób, u których wcześniej wystąpiły NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ.²³

Anafilaksja

U pacjentów dializowanych z użyciem błon filtracyjnych o dużej przepuszczalności (np. AN 69) i jednocześnie leczonych inhibitorami ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne. W takich przypadkach należy rozważyć stosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leków przeciwnadciśnieniowych z innych grup.²⁴

Reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu obserwowano również podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) z użyciem siarczanu dekstranu u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. Można im zapobiec poprzez czasowe odstawienie inhibitorów ACE przed każdą aferezą.²⁵

Reakcje anafilaktyczne mogą również wystąpić podczas leczenia odczulającego (np. jadem os lub pszczół). Przed rozpoczęciem takiego leczenia należy odstawić cylazapryl i nie zastępować go beta-adrenolitykiem.²⁶

Zaburzenia dotyczące wątroby

U pacjentów leczonych cylazaprylem opisywano pojedyncze przypadki zaburzeń czynności wątroby, takie jak:²⁷

• Zwiększenie wartości badań czynności wątroby (aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, GGTP)
• Cholestatyczne zapalenie wątroby z martwicą lub bez martwicy

U pacjentów, u których wystąpiła żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie Inhibace Plus i wdrożyć odpowiednie leczenie.²⁸

U pacjentów z marskością wątroby bez wodobrzusza wymagających leczenia nadciśnienia tętniczego, terapię cylazaprylem należy rozpocząć od małej dawki i z zachowaniem szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko znacznego niedociśnienia. Nie zaleca się stosowania cylazaprylu u pacjentów z wodobrzuszem.²⁹

Stosowanie tiazydów u pacjentów z marskością wątroby może przyspieszać encefalopatię wątrobową wynikającą z niewielkich zmian równowagi wodno-elektrolitowej.³⁰

Choroby krwi

Leczenie zarówno tiazydami, jak i inhibitorami ACE wiązało się z wystąpieniem zaburzeń hematologicznych:³¹

• Małopłytkowość
• Neutropenia
• Agranulocytoza

Przypadki agranulocytozy odnotowywano szczególnie u pacjentów z:

• Niewydolnością nerek
• Chorobami układowymi tkanki łącznej naczyń
• Otrzymujących leczenie immunosupresyjne

Zaleca się okresowe oznaczanie liczby leukocytów u tych pacjentów. Przy stosowaniu tiazydów obserwowano również przypadki niedokrwistości autoimmunohemolitycznej.³²

Zaburzenia elektrolitowe

U wszystkich pacjentów przyjmujących Inhibace Plus należy regularnie monitorować stężenie elektrolitów w surowicy i czynność nerek.³³

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt ten zazwyczaj nie jest istotny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hiperkaliemia może jednak wystąpić u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub przyjmujących:³⁴

• Suplementy potasu (w tym substytuty soli)
• Leki moczopędne oszczędzające potas
• Trimetoprym lub ko-trimoksazol
• Antagoniści aldosteronu
• Blokery receptora angiotensyny

Leki moczopędne oszczędzające potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek.³⁵

Tiazydy zwiększają wydalanie potasu i mogą powodować hipokaliemię, choć ryzyko jej wystąpienia przy stosowaniu Inhibace Plus jest mniejsze niż przy monoterapii tiazydami. Tiazydy mogą również powodować hiponatremię i odwodnienie. Ryzyko hiponatremii jest większe u:³⁶

• Kobiet
• Pacjentów z hipokaliemią
• Osób przyjmujących małą ilość sodu/soli
• Osób w podeszłym wieku

Tiazydy mogą także zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować podwyższenie stężenia wapnia w surowicy. Z tego względu należy je odstawić przed wykonaniem badań czynności przytarczyc.³⁷

Wpływ na kontrolę glikemii

Stosowanie inhibitorów ACE u pacjentów z cukrzycą może nasilać działanie obniżające stężenie glukozy we krwi doustnych leków hipoglikemizujących lub insuliny, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.³⁸

Natomiast tiazydy mogą osłabiać działanie obniżające stężenie glukozy we krwi doustnych leków hipoglikemizujących lub insuliny oraz mogą przyspieszać pojawienie się cukrzycy u pacjentów z grupy ryzyka.³⁹

Inne zaburzenia metaboliczne

Tiazydy mogą zwiększać stężenie kwasu moczowego w osoczu i wywoływać ostrą dnę. Z tego powodu należy zachować ostrożność stosując Inhibace Plus u pacjentów z dną moczanową w wywiadzie.⁴⁰

Inhibace Plus należy ostrożnie stosować u pacjentów z porfirią.⁴¹

Zabiegi chirurgiczne/znieczulenie

Środki znieczulające o działaniu zmniejszającym ciśnienie tętnicze mogą powodować niedociśnienie tętnicze u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego podczas znieczulenia, można je skorygować przez zwiększenie objętości wewnątrznaczyniowej.⁴²

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką

Hydrochlorotiazyd, jako sulfonamid, może wywoływać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do:⁴³

• Nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką
• Ograniczenia pola widzenia
• Przejściowej krótkowzroczności
• Ostrej jaskry zamkniętego kąta

Objawy obejmują ostry początek zmniejszenia ostrości wzroku lub ból oka i zwykle pojawiają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do całkowitej utraty wzroku.⁴⁴

W przypadku wystąpienia takich objawów należy:

1. Natychmiast przerwać stosowanie leku
2. W przypadku utrzymującego się podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego – rozważyć podanie leków lub leczenie chirurgiczne⁴⁵

Czynniki ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta obejmują reakcje alergiczne na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.⁴⁶

Zwężenie aorty/kardiomiopatia przerostowa

Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory serca, takim jak:⁴⁷

• Zwężenie zastawki dwudzielnej
• Zwężenie aorty
• Kardiomiopatia przerostowa

W tych przypadkach pojemność minutowa serca nie może się zwiększyć, aby wyrównać skutki rozszerzenia naczyń krwionośnych, co powoduje ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego.⁴⁸

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Inhibace Plus zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.⁴⁹

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.⁵⁰

Różnice etniczne w odpowiedzi na leczenie

Inhibitory ACE są mniej skuteczne jako leki przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej. U tych pacjentów występuje również większe ryzyko obrzęku naczynioruchowego.⁵¹