Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Inhibace Plus (5 mg + 12,5 mg)

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Inhibace Plus, zawierającego cylazapryl (5 mg) i hydrochlorotiazyd (12,5 mg), dostarczają kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa obu substancji czynnych, zarówno stosowanych pojedynczo, jak i w skojarzeniu.¹

Toksyczność ostra

Cylazapryl charakteryzuje się niską toksycznością ostrą po podaniu doustnym. Średnie dawki letalne (LD50) dla cylazaprylu przekraczały 2000 mg/kg masy ciała u trzech badanych gatunków: szczurów, myszy i makaków jawajskich. Co istotne, badania wykazały, że skojarzenie cylazaprylu z hydrochlorotiazydem nie powodowało nasilenia ostrej toksyczności u myszy po podaniu doustnym.²

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej cylazaprylu wykazano, że nerki stanowiły główny narząd docelowy dla działań toksycznych. Obserwowane zmiany obejmowały:

• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu
• Pogrubienie tętniczek kłębuszkowych
• Hiperplazję komórek okołokłębkowych (w niektórych przypadkach)

Należy podkreślić, że powyższe zmiany były odwracalne i stanowiły konsekwencję nadmiernej aktywności farmakodynamicznej cylazaprylu. Efekty te obserwowano wyłącznie przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.³

W przypadku hydrochlorotiazydu, badania toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej prowadzone na szczurach i psach nie wykazały jednoznacznych wyników patologicznych, z wyjątkiem zaburzeń gospodarki elektrolitowej, głównie w postaci hipokaliemii.⁴

Badania dotyczące skojarzonego stosowania cylazaprylu i hydrochlorotiazydu wykazały profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w przypadku monoterapii cylazaprylem. Główne efekty skojarzenia obu substancji obejmowały:

• Zmniejszenie indukowanej przez tiazyd utraty potasu
• Redukcję aktywności motorycznej podczas stosowania dużych dawek u małp

Powyższe obserwacje wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej, gdzie cylazapryl częściowo przeciwdziała utracie potasu wywołanej przez hydrochlorotiazyd.⁵

Potencjał kancerogenny

W badaniach na myszach i szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie kancerogenne cylazaprylu. Nie odnotowano również istotnych danych wskazujących na potencjał kancerogenny hydrochlorotiazydu u tych samych gatunków zwierząt. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono testów oceniających potencjał kancerogenny skojarzenia obu substancji czynnych.⁶

Potencjał mutagenny

Cylazapryl został poddany szeregowi testów mutagenności prowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo, nie wykazując żadnego działania mutagennego ani genotoksycznego. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, skojarzenie cylazaprylu z hydrochlorotiazydem również nie powodowało znaczących oznak potencjału mutagennego przy zastosowaniu dawek terapeutycznych.⁷

Wpływ na płodność

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających wpływ skojarzenia cylazaprylu i hydrochlorotiazydu na wydolność w okresie okołoporodowym i poporodowym oraz na płodność zwierząt.⁸

W przypadku samego cylazaprylu wykazano, że nie wpływa on na płodność samic i samców szczurów, co sugeruje brak negatywnego wpływu na funkcje reprodukcyjne.⁹

Potencjał teratogenny

Badania teratogenności wykazały, że cylazapryl nie ma działania teratogennego u szczurów i makaków jawajskich. Jednak, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE (enzymu konwertującego angiotensynę), zaobserwowano oznaki działania toksycznego na płody u szczurów. Główne efekty obejmowały:

• Zwiększoną liczbę strat ciąż przed implantacją
• Mniejszą liczbę płodów zdolnych do życia

Te niepożądane efekty występowały jedynie przy dawce 50 mg/kg, która odpowiada wielokrotności dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Ponadto, przy dawce 5 mg/kg/dobę obserwowano nieco częstsze występowanie rozszerzenia miednicy u szczurów.¹⁰

Co szczególnie istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania produktu Inhibace Plus, brak jest dowodów na teratogenność skojarzenia cylazaprylu i hydrochlorotiazydu w badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach.¹¹