Właściwości farmakodynamiczne
Inhibace Plus 5 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Inhibace Plus

Inhibace Plus to złożony produkt leczniczy stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego, zawierający dwie substancje czynne: cylazapryl (5 mg) i hydrochlorotiazyd (12,5 mg). Lek należy do grupy farmakoterapeutycznej: Preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki, kod ATC: C09BA08.¹

Mechanizm działania

Działanie przeciwnadciśnieniowe leku opiera się na synergistycznym, addytywnym działaniu obu składników aktywnych. Dzięki takiemu połączeniu obserwuje się większy odsetek pacjentów z nadciśnieniem tętniczym reagujących na leczenie oraz silniejszy efekt hipotensyjny w porównaniu do monoterapii każdym z tych składników.²

Cylazapryl – mechanizm działania

Cylazapryl jest prolekiem, który w organizmie ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – cylazaprylatu. Ten z kolei jest swoistym, długo działającym inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE). Mechanizm działania cylazaprylu polega na hamowaniu aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez blokowanie przekształcania nieaktywnej angiotensyny I w angiotensynę II, która jest silnym wazokonstryktorem. W dawkach terapeutycznych działanie cylazaprylu w leczeniu nadciśnienia utrzymuje się przez całą dobę (do 24 godzin).³

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd należy do diuretyków tiazydowych. Jego działanie opiera się na zmniejszeniu objętości płynów pozakomórkowych i obniżeniu ciśnienia tętniczego poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego sodu w korowym odcinku ramienia wstępującego pętli nefronu. Hydrochlorotiazyd zwiększa wydalanie sodu i chlorków z moczem, a w mniejszym stopniu również potasu i magnezu, przez co zwiększa diurezę i wywołuje efekt hipotensyjny. Zastosowanie hydrochlorotiazydu prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza oraz wydzielania aldosteronu, co skutkuje zmniejszeniem stężenia potasu w surowicy.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne preparatu Inhibace Plus wykazały, że w porównaniu z placebo, skojarzenie cylazaprylu i hydrochlorotiazydu podawanych raz na dobę w różnych dawkach skutecznie obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi przez całą dobę (24 godziny po podaniu). Obniżenie ciśnienia jest statystycznie znamienne i klinicznie istotne. Stosowanie leku złożonego zapewnia większe zmniejszenie ciśnienia tętniczego niż każda z substancji czynnych zastosowana w monoterapii.⁵

Szczególnie istotny jest fakt, że u pacjentów, którzy nie reagują odpowiednio na monoterapię cylazaprylem w dawce 5 mg, dodanie hydrochlorotiazydu w małej dawce 12,5 mg raz na dobę znacząco poprawia odpowiedź na leczenie. Co ważne, skuteczność skojarzenia cylazaprylu z hydrochlorotiazydem jest niezależna od wieku, płci i rasy pacjentów.⁶

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z dużych badań klinicznych oceniających jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Dwa kluczowe badania w tym zakresie to ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).⁷

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.⁸

Wyniki obu badań wykazały brak istotnie korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych takich jak: hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych klas leków, przytoczone wyniki mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁹

Na podstawie tych badań ustalono, że u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁰

Dodatkowe dane o bezpieczeństwie podwójnej blokady układu RAA pochodzą z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints). Badanie to miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie stosującej aliskiren.¹¹

W grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano częstsze występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu) w porównaniu do grupy placebo. Odnotowano również częstsze występowanie innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich działań niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹²

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC – non-melanoma skin cancer). Związek ten został udokumentowany w szeroko zakrojonych badaniach epidemiologicznych.¹³

W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC – basal cell carcinoma) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC – squamous cell carcinoma). Grupy te porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Stwierdzono, że duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworów skóry – skorygowany współczynnik szans (OR) dla BCC wynosił 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Co istotne, wykazano wyraźną zależność między łączną dawką a efektem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.¹⁴

W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), który wzrastał do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i aż do 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).¹⁵