Właściwości farmakodynamiczne leku Fibralipid

Fenofibrat, jako główny składnik leku Fibralipid 200 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hipolipemizujących, a dokładniej fibratów, których działanie ukierunkowane jest na obniżanie stężenia cholesterolu i trójglicerydów. Fenofibrat jest sklasyfikowany kodem ATC: C10 AB 05, co potwierdza jego miejsce wśród leków stosowanych w terapii hiperlipidemii.¹

Mechanizm działania molekularnego

Fenofibrat, będący pochodną kwasu fibrynowego, działa poprzez specyficzny mechanizm molekularny polegający na aktywacji jądrowych receptorów typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Ten mechanizm stanowi fundament jego wpływu na modyfikację gospodarki lipidowej u pacjentów.²

Aktywacja receptorów PPARα przez fenofibrat prowadzi do szeregu istotnych procesów, które wpływają korzystnie na profil lipidowy:

• Zwiększenie lipolizy oraz eliminacji aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy, co następuje w wyniku aktywacji lipazy lipoproteinowej
• Zmniejszenie wytwarzania apolipoproteiny CIII, co dodatkowo wspomaga eliminację cząstek bogatych w trójglicerydy
• Zwiększenie syntezy apolipoprotein AI i AII, kluczowych składników cholesterolu HDL³

Wpływ na profil lipoprotein

Działanie fenofibratu na gospodarkę lipidową charakteryzuje się znaczącym wpływem na poszczególne frakcje lipoprotein:

• Zmniejszenie frakcji o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i niskiej gęstości (LDL), które zawierają apolipoproteinę B
• Zwiększenie frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), zawierających apolipoproteiny AI i AII⁴

Fenofibrat wpływa również na poprawę jakościową lipoprotein poprzez zmianę procesów syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, co prowadzi do nasilenia usuwania frakcji LDL. Szczególnie istotne jest zmniejszenie stężenia małych, gęstych cząsteczek LDL, które są zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowią uznany czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca.⁵

Efekty kliniczne w profilu lipidowym

Badania kliniczne z fenofibratem wykazały istotne zmiany parametrów lipidowych:

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 20-25%
• Redukcja trójglicerydów o 40-55%
• Wzrost frakcji HDL cholesterolu o 10-30%⁶

U pacjentów z hipercholesterolemią, fenofibrat wywołuje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu o 20-35%. Ten wpływ na profil lipidowy prowadzi do poprawy kluczowych wskaźników ryzyka miażdżycy:

• Stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL
• Stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu
• Stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI⁷

Wpływ na choroby sercowo-naczyniowe

Badania kliniczne potwierdzają, że fibraty, w tym fenofibrat, mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca. Należy jednak podkreślić, że nie wykazano, by leki te obniżały niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.⁸

Wyniki badań klinicznych ACCORD

Badanie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym, kontrolowanym badaniem z wykorzystaniem placebo, które objęło 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2. Pacjenci otrzymywali fenofibrat jako dodatek do terapii symwastatyną. W porównaniu z monoterapią symwastatyną, leczenie skojarzone nie wykazało istotnych różnic w złożonym głównym punkcie końcowym, który obejmował:

• Niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego
• Niezakończony zgonem udar
• Zgon związany z układem sercowo-naczyniowym

Wskaźnik ryzyka wyniósł 0,92 (95% CI 0,79-1,08, p = 0,32), a całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%.⁹

Jednakże, w uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią, którzy na początku badania mieli:

• Najniższy tercyl stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/L)
• Najwyższy tercyl stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dL lub 2,3 mmol/L)

Leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% w złożonym głównym punkcie końcowym w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%).¹⁰

Analiza podgrup w badaniu ACCORD wykazała statystycznie istotną zależność leczenia od płci (p = 0,01):

• U mężczyzn potencjalną korzyść z łączonego leczenia (p = 0,037)
• U kobiet potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego przy leczeniu skojarzonym w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069)

Co istotne, w opisywanej wcześniej podgrupie pacjentów z dyslipidemią nie zaobserwowano różnic związanych z płcią, jednakże nie wykazano również bezpośrednich korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. W tej podgrupie nie można wykluczyć działania szkodliwego.¹¹

Wyniki badania DAIS

Badanie DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) wykazało, że fenofibrat u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią znacznie spowalnia oceniany angiograficznie postęp miażdżycy naczyń wieńcowych. Było to badanie podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo, w którym uczestniczyło 418 pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią.¹²

Pacjenci uczestniczący w badaniu DAIS charakteryzowali się następującymi średnimi parametrami lipidowymi:

Leczenie fenofibratem prowadzone przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej.¹³

Dodatkowe efekty terapeutyczne

Oprócz podstawowego działania na profil lipidowy, fenofibrat wykazuje szereg innych korzystnych efektów terapeutycznych:

1. Wpływ na złogi cholesterolu – Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem.¹⁴
2. Wpływ na parametry stanu zapalnego – U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczenie fenofibratem prowadzi do istotnego zmniejszenia tych parametrów. Dodatkowo obserwuje się zmniejszenie innych markerów stanu zapalnego, takich jak białko CRP.¹⁵
3. Wpływ na stężenie kwasu moczowego – Fenofibrat wykazuje działanie urykozuryczne prowadzące do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego o około 25%. Stanowi to dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i współistniejącą hiperurykemią.¹⁶
4. Działanie przeciwagregacyjne – Fenofibrat wykazuje działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi, co potwierdzono zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i w badaniach klinicznych. Obserwowano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.¹⁷