Właściwości farmakodynamiczne
Ferinject 50 mg Fe3+/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Ferinject

Ferinject (50 mg żelaza/ml dyspersja do wstrzykiwań/infuzji) należy do grupy farmakoterapeutycznej związków żelaza trójwartościowego podawanych parenteralnie, oznaczonej kodem ATC: B03AC. Preparat stanowi roztwór koloidalny kompleksu jonu żelazowego z karboksymaltozą, który został zaprojektowany w celu kontrolowanego uwalniania żelaza biodostępnego dla białek transportujących (transferyny) i magazynujących (ferrytyny) ten pierwiastek.¹

Biodostępność żelaza

Badania z wykorzystaniem znaczników radioaktywnych wykazały, że stopień wykorzystania żelaza zawartego w produkcie Ferinject przez erytrocyty po 24 dniach od podania wynosił od 91% do 99% u pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza oraz od 61% do 84% u osób z niedokrwistością pochodzenia nerkowego.² Zastosowanie leku prowadzi do zwiększenia liczby retykulocytów, stężenia ferrytyny w surowicy oraz wysycenia transferyny do poziomów mieszczących się w zakresie wartości prawidłowych.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Ferinject badano w różnych obszarach terapeutycznych wymagających dożylnego podawania preparatów żelaza w celu wyrównania niedoboru tego pierwiastka.⁴

Zastosowanie w kardiologii

Przewlekła niewydolność serca

W ramach badania CONFIRM-HF, które było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem klinicznym porównującym Ferinject (n=150) z placebo (n=151) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niedoborem żelaza, stosowano uproszczony schemat dawkowania leku oparty na stężeniu hemoglobiny i masie ciała pacjenta. Badanie trwało 52 tygodnie, a głównym punktem końcowym była zmiana wyniku 6-minutowego testu marszu (6MWT) w 24. tygodniu w porównaniu do wartości początkowej. Wykazano znaczącą poprawę wyniku o 33 ± 11 metrów (p=0,002) w grupie otrzymującej Ferinject w porównaniu do placebo, przy czym efekt utrzymywał się do 52. tygodnia (36 ± 11 metrów; p<0,001).<sup data-drug="Ferinject" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie CONFIRM­HF było prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniem klinicznym obejmującym 2 grupy terapeutyczne, w którym porównywano Ferinject (n = 150) z placebo (n = 151) u uczestników z przewlekłą niewydolnością serca i niedoborem żelaza przez okres terapeutyczny trwający 52 tygodnie. […] Korzyść leczenia produktem leczniczym Ferinject w porównaniu z placebo wykazano za pomocą głównego punktu końcowego oceny skuteczności, jakim była zmiana wyniku testu 6­minutowego marszu (ang. 6­minute walk test, 6MWT) w tygodniu 24 w porównaniu do punktu początkowego (33 ± 11 metrów; p = 0,002). Efekt ten utrzymywał się przez okres badania do tygodnia 52 (36 ± 11 metrów; p 5

W otwartym badaniu EFFECT-HF z zaślepioną oceną punktu końcowego porównano Ferinject (n=86) ze standardowym leczeniem (n=86) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niedoborem żelaza przez 24 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana szczytowego zużycia tlenu (VO2) znormalizowanego względem masy ciała. Leczenie produktem Ferinject przyniosło istotną korzyść w porównaniu z terapią standardową – średnia zmiana VO2 uzyskana metodą najmniejszych kwadratów wyniosła 1,04 ± 0,44 (p=0,02).⁶

Zastosowanie w nefrologii

Przewlekła choroba nerek u pacjentów wymagających hemodializy

Badanie VIT-IV-CL-015 było otwartym, randomizowanym badaniem klinicznym porównującym Ferinject (n=97) z kompleksem wodorotlenku żelaza z sacharozą (n=86) u pacjentów poddawanych hemodializie z niedokrwistością z niedoboru żelaza. Pacjenci otrzymywali 200 mg żelaza 2-3 razy w tygodniu do osiągnięcia indywidualnie wyliczonej dawki kumulacyjnej (średnia dawka dla Ferinject: 1700 mg). Głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których po 4 tygodniach uzyskano zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥1,0 g/dl. Odsetek ten wyniósł 44,1% w grupie otrzymującej Ferinject i 35,3% w grupie otrzymującej kompleks wodorotlenku żelaza z sacharozą (p=0,2254).⁷

Przewlekła choroba nerek u pacjentów niewymagających hemodializy

W badaniu 1VIT04004, otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym z aktywną kontrolą, porównywano Ferinject (n=147) z doustnym preparatem żelaza (n=103). Pacjenci otrzymujący Ferinject otrzymali początkową dawkę 1000 mg żelaza, a następnie dodatkowe dawki 500 mg w 14. i 28. dniu badania, jeśli wysycenie transferyny wynosiło <30% i stężenie ferrytyny <500 ng/ml. Grupa kontrolna otrzymywała 65 mg żelaza w postaci siarczanu żelaza trzy razy na dobę przez 56 dni. Głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥1,0 g/dl w dowolnym momencie badania. Odsetek ten wyniósł 60,54% w grupie Ferinject i 34,7% w grupie otrzymującej doustny preparat żelaza (p<0,001). Średnia zmiana stężenia hemoglobiny do 56. dnia wyniosła 1,0 g/dl w grupie Ferinject i 0,7 g/dl w grupie doustnej (p=0,034; 95% CI od 0,0 do 0,7).<sup data-drug="Ferinject" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1VIT04004 było otwartym, randomizowanym, badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną porównującym Ferinject (n = 147) z doustnym produktem zawierającym żelazo (n = 103) pod względem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. […] Główny punkt końcowy oceny skuteczności osiągnęło 60,54% uczestników otrzymujących Ferinject i 34,7% uczestników otrzymujących doustny produkt zawierający żelazo (p 8

Zastosowanie w gastroenterologii

Choroby zapalne jelit

W badaniu VIT-IV-CL-008 porównywano skuteczność Ferinject z doustnym siarczanem żelaza w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza u pacjentów z chorobą zapalną jelit. Pacjenci otrzymywali Ferinject (n=111) w pojedynczych dawkach do 1000 mg żelaza raz w tygodniu do osiągnięcia indywidualnie wyliczonej dawki kumulacyjnej (średnio 1490 mg) lub siarczan żelaza w dawce 100 mg dwa razy na dobę (n=49) przez 12 tygodni. U pacjentów leczonych produktem Ferinject zaobserwowano średni wzrost stężenia hemoglobiny o 3,83 g/dl, co było co najmniej równie skuteczne jak 12-tygodniowe leczenie siarczanem żelaza (3,75 g/dl; p=0,8016).⁹

Badanie FER-IBD-07-COR porównywało skuteczność Ferinject z kompleksem wodorotlenku żelaza z sacharozą u pacjentów z nawrotową lub łagodną chorobą zapalną jelit. Pacjenci otrzymujący Ferinject (n=240) byli leczeni zgodnie z uproszczonym schematem dawkowania opartym na początkowym stężeniu hemoglobiny i masie ciała, otrzymując pojedyncze dawki do 1000 mg żelaza (średnia dawka kumulacyjna: 1414 mg). Grupa kontrolna (n=235) otrzymywała kompleks wodorotlenku żelaza z sacharozą w dawkach po 200 mg do osiągnięcia wyliczonej dawki kumulacyjnej (średnio 1207 mg). Po 12 tygodniach odpowiedź na leczenie (wzrost Hb o ≥2 g/dl) wystąpiła u 65,8% pacjentów z grupy Ferinject i 53,6% pacjentów z grupy porównawczej (p=0,004). Odsetek pacjentów, u których uzyskano wzrost stężenia Hb o ≥2 g/dl lub normalizację stężenia Hb, wyniósł 83,8% w grupie Ferinject i 75,9% w grupie kontrolnej (p=0,019).¹⁰

Zastosowanie w zdrowiu kobiet

Niedokrwistość poporodowa

W badaniu VIT-IV-CL-009 oceniano biorównoważność Ferinject (n=227) w porównaniu z siarczanem żelaza (n=117) u kobiet z niedokrwistością poporodową. Pacjentki otrzymywały Ferinject w pojedynczych dawkach do 1000 mg żelaza do osiągnięcia indywidualnie wyliczonej dawki (średnio 1347 mg) lub siarczan żelaza w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Średni wzrost stężenia hemoglobiny w ciągu 12 tygodni wyniósł 3,37 g/dl w grupie Ferinject (n=179) i 3,29 g/dl w grupie siarczanu żelaza (n=89), spełniając kryterium biorównoważności.¹¹

Stosowanie w ciąży

Należy zaznaczyć, że dożylne produkty zawierające żelazo nie powinny być stosowane w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Leczenie produktem Ferinject należy ograniczyć do drugiego i trzeciego trymestru, gdy korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla matki i płodu.¹²

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w ciąży pochodzą z badania FER-ASAP-2009-01, randomizowanego, otwartego badania klinicznego porównującego Ferinject (n=121) z doustnym siarczanem żelaza (n=115) u kobiet w drugim i trzecim trymestrze ciąży z niedokrwistością z niedoboru żelaza. Pacjentkom podawano dawki kumulacyjne 1000 mg lub 1500 mg żelaza (średnio 1029 mg) w zależności od stężenia hemoglobiny i masy ciała lub doustnie 100 mg żelaza dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem była podobna w obu grupach (Ferinject: 11,4%; żelazo doustne: 15,3%). Najczęściej zgłaszano nudności, ból górnych partii brzucha oraz ból głowy. Oceny noworodków w skali Apgar oraz parametry krwi związane z żelazem były podobne w obu grupach terapeutycznych.¹³

Zastosowanie w pediatrii

Młodzież w wieku 14 lat lub starsza brała udział w 4 badaniach przeprowadzonych z udziałem osób dorosłych. Ponadto przeprowadzono specjalne badania pediatryczne u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat z niedokrwistością z niedoboru żelaza. Najczęstszymi przyczynami niedokrwistości były choroby przewodu pokarmowego (np. nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka wywołane przez Helicobacter pylori, celiakia) oraz obfite krwawienia z macicy.¹⁴

W prospektywnym badaniu farmakokinetycznym/farmakodynamicznym fazy 2 (1VIT13036) 35 dzieci o medianie wieku 9,8 lat (zakres: 1,5-17,5 lat) otrzymało Ferinject w dwóch grupach dawkowania: 7,5 mg żelaza/kg masy ciała (n=16) lub 15 mg żelaza/kg masy ciała (n=19), maksymalnie 750 mg żelaza. Zaobserwowano dawkozależny wzrost stężenia hemoglobiny, ferrytyny i wysycenia transferyny. W 35. dniu po wstrzyknięciu średni wzrost stężenia Hb wyniósł 1,9 (1,38) g/dl dla dawki 7,5 mg żelaza/kg i 2,8 (1,15) g/dl dla dawki 15 mg żelaza/kg.¹⁵

W prospektywnym, otwartym badaniu fazy III z grupami równoległymi (1VIT17044) porównano skuteczność i bezpieczeństwo Ferinject z doustną terapią żelazem. 40 dzieci o medianie wieku 14,5 lat (zakres: 1-17 lat) otrzymało 2 dawki Ferinject po 15 mg żelaza/kg masy ciała w odstępie 7 dni (maksymalna pojedyncza dawka 750 mg), a 39 dzieci o medianie wieku 14,0 lat (zakres: 1-17 lat) przyjmowało doustnie siarczan żelazawy przez 28 dni. Zaobserwowano podobny wzrost stężenia hemoglobiny w obu grupach – wzrost od wartości początkowej do 35. dnia (średnia LS [95% CI]) wyniósł 2,22 [1,69; 2,75] g/dl po zastosowaniu Ferinject i 1,92 [1,43; 2,41] g/dl po doustnym podawaniu siarczanu żelaza. W sumie 87,5% pacjentów leczonych dożylnie osiągnęło wzrost Hb >1 g/dl do końca badania. Wzrost stężenia ferrytyny i wysycenia transferyny, które odzwierciedlają uzupełnianie zapasów żelaza, był znacząco większy w grupie Ferinject – wzrost ferrytyny do 35. dnia (średnia LS [95% CI]) wyniósł 132,1 [105,44; 158,76] ng/ml w grupie Ferinject i 11,0 [-15,62; 37,65] ng/ml w grupie doustnej. Odpowiedni wzrost wysycenia transferyny wyniósł 24,3 [19,19; 29,41]% i 8,7 [3,70; 13,63]%.^{1 g/dl w momencie zakończenia badania. Wzrost ferrytyny i TSAT, stosowanych jako miara uzupełniania zapasów żelaza, był większy po leczeniu produktem Ferinject w porównaniu z doustnym leczeniem siarczanem żelaza, ze wzrostem ferrytyny od wartości początkowej do dnia 35 (średnia LS [95% CI]) o 132,1 [105,44, 158,76] ng/ml po stosowaniu produktu Ferinject i 11,0 [-15,62, 37,65] ng/ml po doustnym podawaniu siarczanu żelaza. Odpowiedni wzrost TSAT wyniósł odpowiednio 24,3 [19,19; 29,41]% i 8,7 [3,70; 13,63]%.”>16}

Monitorowanie ferrytyny po leczeniu

Dane z badania VIT-IV-CL-008 wskazują, że stężenie ferrytyny zmniejsza się szybko w okresie 2-4 tygodni po zakończeniu leczenia zastępczego, a następnie spadek ten jest nieco wolniejszy. Co istotne, średnie stężenie ferrytyny nie obniżyło się do poziomu, przy którym należałoby rozważyć ponowne leczenie, w ciągu 12-tygodniowego okresu obserwacji. Dostępne dane nie wskazują jednoznacznie optymalnego momentu ponownej oceny stężenia ferrytyny, jednak badanie przeprowadzone przed upływem 4 tygodni od zakończenia leczenia zastępczego wydaje się zbyt wczesne. Zaleca się, aby lekarz przeprowadzał ponowną ocenę stężenia ferrytyny indywidualnie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta.¹⁷