Działania niepożądane leku Ezen

Ezen to produkt leczniczy zawierający 10 mg ezetymibu w postaci białych, podłużnych tabletek. Ezetymib jest lekiem stosowanym w leczeniu hipercholesterolemii, który może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi. Niniejszy artykuł szczegółowo przedstawia profil bezpieczeństwa leku Ezen, koncentrując się na działaniach niepożądanych obserwowanych zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa leku

W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni ezetymib w dawce 10 mg na dobę podawano 2396 pacjentom w monoterapii, 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Obserwowane działania niepożądane były przeważnie łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych była porównywalna między grupą przyjmującą ezetymib a grupą placebo. Podobnie, liczba pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych była zbliżona w obu grupach.²

Klasyfikacja działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) zostały sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z następującymi kategoriami:³

• bardzo często (≥1/10)
• często (≥1/100 do <1/10)
• niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
• rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
• bardzo rzadko (<1/10 000)
• częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem ezetymibu w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną, obserwowane w badaniach klinicznych lub zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu.⁴

Szczególne grupy pacjentów i sytuacje kliniczne

Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem

W wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W grupie pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat często obserwowano ból brzucha.⁵

Wskaźnik występowania klinicznie znamiennego zwiększenia (>3 × GGN, kolejno) aktywności aminotransferaz w surowicy wynosił 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem. Wskaźnik występowania przypadków wycięcia pęcherzyka żółciowego wynosił odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0).^{3 × GGN, kolejno) aktywności aminotransferaz w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, dostosowany do odpowiedzi na leczenie. Natomiast wskaźnik występowania przypadków wycięcia pęcherzyka żółciowego wynosił odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0)”>6}

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat)

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży został oceniony w dwóch grupach wiekowych:

• Dzieci w wieku 6-10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub hipercholesterolemią nierodzinną (n = 138): Podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (>3 × GGN, kolejno) obserwowano u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzono podwyższenia aktywności kinazy kreatyniny (CPK) (> 10 × GGN) ani przypadków miopatii.^{3 × GGN, kolejno) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzono podwyższenia aktywności kinazy kreatyniny (CPK) (> 10 × GGN). Nie zgłoszono żadnego przypadku miopatii.”>7}
• Dzieci i młodzież w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248): U 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (>3 × GGN, kolejno) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii. Podwyższenie aktywności CPK (>10 × GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zgłoszono przypadków miopatii.^{3 × GGN, kolejno) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie aktywności CPK (>10 × GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zgłoszono przypadków miopatii.”>8}

Warto zauważyć, że powyższe badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych produktu leczniczego.⁹

Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów (9067 leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg, 9077 leczonych symwastatyną w dawce 40 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną.¹⁰

Częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych kształtowała się następująco:<sup data-drug="Ezen" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i 11

• Miopatia: 0,2% w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz 0,1% w grupie otrzymującej symwastatynę. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN.
• Rabdomioliza: 0,1% w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz 0,2% w grupie otrzymującej symwastatynę.
• Wzrost poziomu transaminaz (≥ 3x GGN): 2,5% w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz 2,3% w grupie otrzymującej symwastatynę.
• Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego: zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną.
• Hospitalizacje z powodu cholecystektomii: 1,5% w obu leczonych grupach.
• Nowotwory: zdiagnozowano u 9,4% i 9,5% pacjentów odpowiednio w grupie ezetymibu z symwastatyną i symwastatyną w monoterapii.

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP z udziałem ponad 9000 pacjentów (4650 przyjmujących ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę, 4620 przyjmujących placebo), profile bezpieczeństwa były porównywalne podczas okresu obserwacji wynoszącym średnio 4,9 lat.¹²

W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych:¹³

• Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, 9,8% u pacjentów przyjmujących placebo).
• Częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną oraz 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo.
• Przypadki zwiększenia aktywności transaminaz (>3 x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo.

W badaniu tym nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie przyjmującej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań związanych z obecnością kamieni żółciowych lub zapalenia trzustki.¹⁴

Nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych

Aminotransferazy

W badaniach klinicznych, w których lek był stosowany w monoterapii, częstość występowania klinicznie znamiennego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) >3 x GGN) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%).^{3 x GGN) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%).”>15}

W badaniach, w których leki stosowano w skojarzeniu, częstość zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci, a aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu leczenia lub podczas kontynuacji leczenia.¹⁶

Fosfokinaza kreatynowa (CPK)

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CPK > 10 × GGN u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii). ^{10 × GGN u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii)”>17}

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.¹⁸

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.¹⁹