Interakcje leku
Ezen 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ezetymib (substancja czynna produktu Ezen 10 mg) wykazuje określony profil interakcji z innymi lekami, który wymaga szczególnej uwagi lekarzy podczas planowania terapii skojarzonej. W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450, co ogranicza potencjalne interakcje na poziomie metabolicznym¹.

Interakcje na poziomie układu cytochromu P450

Nie obserwowano znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 lub 3A4, a także przez N-acetylotransferazę. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ wskazuje na niskie ryzyko interakcji metabolicznych z wieloma powszechnie stosowanymi lekami².

Substancje lecznicze bez istotnych interakcji z ezetymibem

W badaniach klinicznych potwierdzono, że ezetymib nie wpływa na parametry farmakokinetyczne następujących leków:³

• dapson – lek przeciwbakteryjny stosowany w leczeniu trądu i innych chorób
• dekstrometorfan – lek przeciwkaszlowy
• digoksyna – lek stosowany w niewydolności serca i zaburzeniach rytmu
• doustne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol i lewonorgestrel
• glipizyid i tolbutamid – leki przeciwcukrzycowe z grupy pochodnych sulfonylomocznika
• midazolam – lek z grupy benzodiazepin

Również cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie wpływa na jego biodostępność, co oznacza, że można te leki stosować równocześnie bez konieczności modyfikacji dawkowania⁴.

Interakcje z lekami zobojętniającymi

Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających kwas żołądkowy z ezetymibem skutkuje zmniejszeniem szybkości wchłaniania ezetymibu, jednak nie wpływa na jego całkowitą biodostępność. Ta interakcja farmakokinetyczna nie jest uznawana za istotną klinicznie, dlatego nie ma potrzeby zachowania odstępu czasowego między przyjmowaniem tych leków⁵.

Interakcje z żywicami jonowymiennymi

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie ezetymibu z kolestyraminą. Ta żywica jonowa zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. W wyniku tej interakcji może nastąpić osłabienie efektu terapeutycznego polegającego na redukcji stężenia cholesterolu LDL. Aby zminimalizować tę interakcję, zaleca się, aby ezetymib był przyjmowany co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po podaniu kolestyraminy⁶.

Interakcje z fibratami

Interakcje ezetymibu z fibratami wymagają szczególnej uwagi ze względu na możliwe zwiększone ryzyko powikłań dotyczących pęcherzyka żółciowego. Jednoczesne stosowanie ezetymibu z fenofibratem nieznacznie zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (o około 1,5 raza), podobnie jak w przypadku gemfibrozylu (zwiększenie o około 1,7 raza)⁷.

Lekarze powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia kamicy żółciowej i chorób pęcherzyka żółciowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie fenofibrat i ezetymib. Jeśli u pacjenta otrzymującego takie skojarzenie leków pojawi się podejrzenie kamicy żółciowej, zalecane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego oraz rozważenie przerwania leczenia⁸.

Mechanizm tego działania jest związany z faktem, że fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co sprzyja powstawaniu kamieni żółciowych. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ezetymib u niektórych gatunków zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzykowej, choć nie obserwowano tego u wszystkich badanych gatunków⁹.

Interakcje ze statynami

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z następującymi statynami:

• atorwastatyną
• symwastatyną
• prawastatyną
• lowastatyną
• fluwastatyną
• rozuwastatyną

Jest to szczególnie ważne z klinicznego punktu widzenia, ponieważ skojarzenie ezetymibu ze statyną jest często stosowanym schematem leczenia hipolipemizującego¹⁰.

Interakcje z cyklosporyną

Cyklosporyna może znacząco podwyższać stężenie ezetymibu w organizmie. W badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min, którzy przyjmowali ustaloną dawkę cyklosporyny, stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9 razy) w porównaniu z grupą kontrolną^{50 ml/min., którzy przyjmowali ustaloną dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od 2,3 do 7,9 razy) w porównaniu z grupą osób zdrowych, otrzymujących ezetymib w monoterapii z innego badania.”>11}.

Jeszcze wyższe stężenia obserwowano u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek, przyjmującego cyklosporynę i wiele innych leków – wykazano aż dwunastokrotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej¹².

Jednocześnie badania wykazały, że ezetymib może wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w dniu 7. badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia)¹³.

Ze względu na powyższe interakcje, należy zachować szczególną ostrożność podczas rozpoczynania leczenia ezetymibem u pacjentów stosujących cyklosporynę. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężenia cyklosporyny¹⁴.

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

W kontrolowanych badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy u zdrowych mężczyzn¹⁵.

Jednak po wprowadzeniu leku na rynek pojawiły się doniesienia o zwiększeniu wartości INR (znormalizowany czas protrombinowy) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion po dołączeniu do ich terapii ezetymibu. W związku z tym, w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, zaleca się odpowiednie monitorowanie wartości INR, zwłaszcza na początku terapii lub po zmianie dawkowania ezetymibu¹⁶.

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy zaznaczyć, że badania interakcji ezetymibu z innymi lekami przeprowadzono jedynie u dorosłych. Brak jest danych dotyczących specyficznych interakcji lekowych w populacji pediatrycznej¹⁷.

Interakcje ezetymibu z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji ezetymibu z alkoholem. Z farmakologicznego punktu widzenia, mechanizm działania ezetymibu (selektywne hamowanie wchłaniania cholesterolu w jelicie) sugeruje niskie prawdopodobieństwo bezpośrednich interakcji z alkoholem na poziomie farmakokinetycznym.

Niemniej jednak należy pamiętać, że alkohol może wpływać na metabolizm lipidów w organizmie. Regularne spożywanie alkoholu, zwłaszcza w dużych ilościach, może osłabiać efekt terapeutyczny leczenia hipolipemizującego, w tym również leczenia ezetymibem. Ponadto, alkohol może nasilać hepatotoksyczność innych leków przyjmowanych jednocześnie, np. statyn, jeśli są one stosowane w skojarzeniu z ezetymibem.

Z tego powodu zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii ezetymibem, szczególnie gdy lek ten jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi, takimi jak statyny.

Tabela najważniejszych interakcji ezetymibu