Właściwości farmakodynamiczne leku Eplenocard

Eplenocard, zawierający substancję czynną eplerenon, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów aldosteronu, kod ATC: C03DA04. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych leku, z uwzględnieniem mechanizmu działania, efektów farmakodynamicznych oraz wyników kluczowych badań klinicznych.¹

Mechanizm działania

Eplerenon charakteryzuje się względną swoistością wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Jego główne działanie polega na zapobieganiu wiązania aldosteronu, który jest kluczowym hormonem w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Układ ten odgrywa istotną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego oraz w patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania wykazały, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy. Jest to związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny, co stanowi mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego. Pomimo zwiększonej aktywności reninowej osocza i podwyższonego stężenia krążącego aldosteronu, działanie terapeutyczne eplerenonu nie ulega zmniejszeniu.³

W badaniach klinicznych z zastosowaniem różnych dawek eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) zaobserwowano, że dodanie eplerenonu do standardowej terapii skutkowało przewidywanym, zależnym od dawki zwiększeniem stężenia aldosteronu. Podobne wyniki uzyskano w podbadaniu dotyczącym serca i nerek przeprowadzonym w ramach badania EPHESUS, gdzie leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Obserwacje te potwierdzają skuteczne blokowanie receptorów dla mineralokortykosteroidów w badanych populacjach pacjentów.⁴

Nie zaobserwowano jednoznacznego wpływu eplerenonu na parametry elektrokardiograficzne, takie jak częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, odstęp PR czy QT, w badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem 147 zdrowych ochotników.⁵

Badania kliniczne

Badanie EPHESUS

EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) było 3-letnim, randomizowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo. W badaniu wzięło udział 6632 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (MI), zaburzoną czynnością lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca.⁶

Pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo jako uzupełnienie standardowego leczenia w ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca. Początkowa dawka wynosiła 25 mg raz na dobę i była zwiększana w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy utrzymywało się poniżej 5,0 mmol/l. Podczas badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, które obejmowało:<sup data-drug="Eplenocard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia, w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 7

• kwas acetylosalicylowy (92%)
• inhibitory ACE (90%)
• beta-adrenolityki (83%)
• azotany (72%)
• diuretyki pętlowe (66%)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60%)

Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi w badaniu EPHESUS były:

• umieralność całkowita – wystąpiła u 14,4% pacjentów w grupie eplerenonu i 16,7% pacjentów w grupie placebo
• złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) – wystąpił u 26,7% pacjentów w grupie eplerenonu i 30,0% pacjentów w grupie placebo

⁸

Wyniki badania EPHESUS wykazały, że terapia eplerenonem w porównaniu z placebo:

• zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez redukcję umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych
• zmniejszyła ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 13% (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p=0,002)

⁹

Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca umieralności całkowitej oraz umieralności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3% i 3,3%. Skuteczność kliniczna była najbardziej widoczna u pacjentów w wieku poniżej 75 lat, natomiast korzyści z leczenia u osób powyżej 75 roku życia nie zostały jednoznacznie ustalone.¹⁰

U istotnie statystycznie większego odsetka pacjentów leczonych eplerenonem w porównaniu do placebo zaobserwowano poprawę lub stabilizację wydolności serca według klasyfikacji NYHA.¹¹

W kontekście bezpieczeństwa terapii, częstość występowania zaburzeń elektrolitowych wynosiła:

• hiperkaliemia (stężenie potasu > 5,5 mmol/l): 3,4% w grupie eplerenonu vs 2,0% w grupie placebo (p < 0,001)
• hipokaliemia (stężenie potasu < 4,0 mmol/l): 0,5% w grupie eplerenonu vs 1,5% w grupie placebo (p < 0,001)

<sup data-drug="Eplenocard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 12

Badanie EMPHASIS-HF

W badaniu EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) oceniano wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii na wyniki leczenia pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa funkcyjna II wg NYHA).¹³

Do badania kwalifikowali się pacjenci spełniający następujące kryteria:^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy poprzedzającym przystąpienie do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/mL lub stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/mL u mężczyzn (750 pg/mL u kobiet).”>14}

• wiek co najmniej 55 lat
• frakcja wyrzutowa lewej komory serca (LVEF) ≤30% lub ≤35% dodatkowo z czasem trwania zespołu QRS >130 msec
• hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy poprzedzających badanie lub
• stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) ≥250 pg/mL lub
• stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu ≥500 pg/mL u mężczyzn (≥750 pg/mL u kobiet)

Dawkowanie eplerenonu w badaniu było następujące:<sup data-drug="Eplenocard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 15

• dawka początkowa: 25 mg raz na dobę, zwiększona po 4 tygodniach do 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu <5,0 mmol/l
• w przypadku pacjentów z GFR 30-49 mL/min/1,73 m²: dawka początkowa 25 mg co drugą dobę, zwiększona do 25 mg raz na dobę

W badaniu EMPHASIS-HF wzięło udział 2737 pacjentów, randomizowanych do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo jako dodatek do standardowej terapii, która obejmowała:¹⁶

• leki moczopędne (85%)
• inhibitory ACE (78%)
• antagoniści receptora angiotensyny II (19%)
• leki beta-adrenolityczne (87%)
• leki przeciwzakrzepowe (88%)
• leki zmniejszające stężenie cholesterolu (63%)
• glikozydy naparstnicy (27%)

Charakterystyka populacji badanej obejmowała średnią LVEF wynoszącą około 26% oraz średni czas trwania zespołu QRS wynoszący około 122 msec. Większość pacjentów (83,4%) była hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy poprzedzających randomizację, z czego około 50% z powodu niewydolności serca. Około 20% pacjentów miało wszczepione defibrylatory lub zostało poddanych terapii resynchronizującej (CRT).¹⁷

Wyniki badania EMPHASIS-HF przedstawiały się następująco:

Pierwotny punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca):

• Grupa eplerenonu: 18,3% (249 pacjentów)
• Grupa placebo: 25,9% (356 pacjentów)
• Ryzyko względne: 0,63; 95% CI: 0,54-0,74; p<0,001

<sup data-drug="Eplenocard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotny punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 pacjentów (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p 18

Wtórne punkty końcowe:

¹⁹

Analiza profilu bezpieczeństwa w badaniu EMPHASIS-HF pod kątem zaburzeń elektrolitowych wykazała:^{5,5 mmol/l) odnotowano u 158 pacjentów (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p< 0,001). Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy <4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p20}

• Hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l):
  • Grupa eplerenonu: 11,8% (158 pacjentów)
  • Grupa placebo: 7,2% (96 pacjentów)
  • p<0,001
• Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy <4,0 mmol/l):
  • Grupa eplerenonu: 38,9%
  • Grupa placebo: 48,4%
  • p<0,0001

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. Natomiast w 10-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (wiek od 4 do 16 lat, n=304) wykazano, że podawanie eplerenonu w dawkach od 25 mg do 100 mg raz na dobę, powodujących ekspozycję organizmu na lek podobną do tej u pacjentów dorosłych, nie obniżało skutecznie ciśnienia tętniczego.²¹

W badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania eplerenonu, trwającym 1 rok, z udziałem 149 dzieci i młodzieży (w wieku od 5 do 17 lat), profil bezpieczeństwa był podobny jak u dorosłych. Nie prowadzono badań nad stosowaniem eplerenonu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat, ponieważ badanie z udziałem starszych dzieci wykazało brak skuteczności leku. Ponadto nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących długoterminowego wpływu eplerenonu na stężenie hormonów u dzieci i młodzieży.²²