Właściwości farmakodynamiczne leku

Enalapril Vitabalans (maleinian enalaprylu) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), oznaczonej kodem ATC: C09A A02. Lek ten jest pochodną dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny. Po absorpcji enalapryl ulega hydrolizie do enalaprylatu, który stanowi aktywną formę leku odpowiedzialną za hamowanie aktywności konwertazy angiotensyny.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania enalaprylu polega na hamowaniu konwertazy angiotensyny, enzymu katalizującego przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II, która jest silną substancją presyjną. Zablokowanie tego procesu prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu.²

Warto zaznaczyć, że konwertaza angiotensyny jest identyczna z kininazą II, enzymem odpowiedzialnym za rozkład bradykininy – peptydu o silnym działaniu wazodepresyjnym. Enalaprylat, hamując aktywność tego enzymu, może również blokować rozkład bradykininy, choć dokładna rola tego mechanizmu w działaniu terapeutycznym preparatu Enalapril Vitabalans wymaga dalszych badań.³

Mimo że główny mechanizm obniżania ciśnienia krwi przez enalapryl opiera się na supresji układu renina-angiotensyna-aldosteron, lek wykazuje również działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów z niskim poziomem reniny, co sugeruje złożoność jego mechanizmu działania.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Podawanie enalaprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje obniżeniem ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez istotnego wpływu na częstość akcji serca. Objawowa hipotensja ortostatyczna występuje rzadko. U niektórych pacjentów pełny efekt hipotensyjny może wymagać kilku tygodni regularnej terapii. Istotne jest, że nagłe przerwanie leczenia enalaprylem nie wiąże się z gwałtownym wzrostem ciśnienia tętniczego.⁵

Efektywne hamowanie ACE występuje zwykle po 2-4 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki enalaprylu. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się po około godzinie, osiągając maksymalny efekt po 4-6 godzinach. Czas działania zależy od zastosowanej dawki, jednak w przypadku dawek zalecanych wykazano, że efekt przeciwnadciśnieniowy i hemodynamiczny utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.⁶

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym wykazały, że obniżeniu ciśnienia krwi pod wpływem enalaprylu towarzyszy spadek oporu naczyń obwodowych, wzrost pojemności minutowej serca oraz niewielka zmiana lub brak zmiany częstości akcji serca. Ponadto, lek powoduje zwiększenie przepływu nerkowego krwi, nie wpływając istotnie na filtrację kłębuszkową. Nie obserwowano zatrzymywania sodu ani wody w organizmie. Co więcej, u pacjentów z wyjściowo niskim współczynnikiem filtracji kłębuszkowej, wartość ta zwykle ulegała poprawie po zastosowaniu leczenia.⁷

Krótkoterminowe badania kliniczne u pacjentów z chorobą nerek, zarówno z cukrzycą jak i bez cukrzycy, wykazały po podaniu enalaprylu zmniejszenie albuminurii, wydalania IgG z moczem oraz ogólnego białkomoczu.⁸

W przypadku jednoczesnego stosowania enalaprylu z diuretykami tiazydowymi, działanie obniżające ciśnienie krwi ma charakter co najmniej addycyjny. Ponadto, enalapryl może zmniejszać hipokaliemię wywołaną tiazydami lub jej zapobiegać, co jest istotnym aspektem w terapii skojarzonej.⁹

Wpływ na niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymi, podanie enalaprylu (doustne lub dożylne) powoduje korzystne zmiany hemodynamiczne:¹⁰

• Spadek oporu naczyń obwodowych
• Obniżenie ciśnienia tętniczego
• Wzrost pojemności minutowej serca
• Zmniejszenie częstości akcji serca (zazwyczaj podwyższonej u pacjentów z niewydolnością serca)
• Obniżenie ciśnienia zaklinowania włośniczek płucnych

Efekty te przekładają się na poprawę tolerancji wysiłku fizycznego oraz zmniejszenie stopnia niewydolności serca ocenianej według kryteriów New York Heart Association (NYHA). Korzystne efekty utrzymują się podczas długotrwałej terapii. U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością serca enalapryl opóźnia postępującą rozstrzeń/powiększenie serca oraz progresję samej niewydolności. Potwierdza to redukcja objętości końcoworozkurczowej i końcowoskurczowej lewej komory, a także poprawa frakcji wyrzutowej.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie SOLVD Prevention

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (SOLVD Prevention) objęło populację z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa <35%). Randomizowano łącznie 4228 pacjentów do grup otrzymujących placebo (n=2117) lub enalapryl (n=2111). Wyniki wykazały znaczące korzyści ze stosowania enalaprylu:<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone na zasadzie podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (SOLVD Prevention) obejmowało populację z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (LVEF<35%). Randomizowano 4228 pacjentów do grup otrzymujących placebo (n=2117) lub enalapryl (n=2111). W grupie otrzymującej placebo, u 818 pacjentów wystąpiła niewydolność serca lub zgon (38,6%) w porównaniu z 630 pacjentami w grupie otrzymującej enalapryl (29,8%) (zmniejszenie ryzyka o 29%; 95% CI; 21-36%; p12

• W grupie placebo u 818 pacjentów (38,6%) wystąpiła niewydolność serca lub zgon, w porównaniu z 630 pacjentami (29,8%) w grupie enalaprylu – zmniejszenie ryzyka o 29% (95% CI: 21-36%; p<0,001)
• Hospitalizacja z powodu nowej lub pogorszenia istniejącej niewydolności serca lub zgon dotyczyła 518 pacjentów (24,5%) w grupie placebo i 434 pacjentów (20,6%) w grupie enalaprylu – redukcja ryzyka o 20% (95% CI: 9-30%; p<0,001)

Badanie SOLVD Treatment

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (SOLVD Treatment) objęło populację z objawową zastoinową niewydolnością serca spowodowaną dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa <35%). 2569 pacjentów otrzymujących standardowe leczenie niewydolności serca zostało losowo przydzielonych do grupy placebo (n=1284) lub enalaprylu (n=1285). Wyniki wykazały:<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone na zasadzie podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (SOLVD Treatment) obejmowało populację z objawową zastoinową niewydolnością serca spowodowaną dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa 13

• W grupie placebo wystąpiło 510 zgonów (39,7%), a w grupie enalaprylu 452 zgony (35,2%) – zmniejszenie ryzyka o 16% (95% CI: 5-26%; p=0,0036)
• Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych: 461 w grupie placebo vs 399 w grupie enalaprylu – redukcja ryzyka o 18% (95% CI: 6-28%, p<0,002)
• Zmniejszenie liczby zgonów spowodowanych postępującą niewydolnością serca: 251 w grupie placebo vs 209 w grupie enalaprylu – redukcja ryzyka o 22% (95% CI: 6-35%)
• Mniejsza liczba pacjentów zmarłych lub hospitalizowanych z powodu pogorszenia niewydolności serca: 736 w grupie placebo vs 613 w grupie enalaprylu – redukcja ryzyka o 26% (95% CI: 18-34%; p<0,0001)

Ogółem badanie SOLVD wykazało, że u pacjentów z dysfunkcją lewej komory enalapryl zmniejszał ryzyko zawału mięśnia sercowego o 23% (95% CI: 11-34%; p<0,001) oraz ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9-29%; p<0,001).<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej placebo wystąpiło 461 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do grupy otrzymującej enalapryl, w której obserwowano 399 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (redukcja ryzyka o 18%, 95% CI, 6-28%, p<0,002), głównie z powodu zmniejszenia liczby zgonów spowodowanych postępującą niewydolnością serca (251 w grupie otrzymującej placebo w porównaniu z 209 w grupie otrzymującej enalapryl, redukcja ryzyka o 22%, 95% CI, 6-35%). Mniej pacjentów zmarło lub było hospitalizowanych z powodu pogorszenia niewydolności serca (736 w grupie otrzymującej placebo i 613 w grupie otrzymującej enalapryl, redukcja ryzyka 26%; 95% CI, 18-34%; p<0,0001). Ogółem badanie SOLVD wykazało, że u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, enalapryl zmniejszał ryzyko zawału mięśnia sercowego o 23% (95% CI, 11–34%; p<0,001) oraz zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI, 9–29%; p14

Badania łącznego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁵

• Badanie ONTARGET – przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.¹⁶
• Badanie VA NEPHRON-D – przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁷

Oba badania wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz/lub wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren:¹⁹

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu z grupą placebo

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania enalaprylu u dzieci powyżej 6 lat z nadciśnieniem tętniczym są ograniczone. W badaniu klinicznym uczestniczyło 110 dzieci z nadciśnieniem w wieku 6-16 lat, o masie ciała ≥20 kg i filtracji kłębuszkowej >30 ml/min/1,73 m². Dawkowanie zależało od masy ciała pacjenta:^{30 ml/min./1,73 m2. Pacjenci, którzy ważyli 20}

Podawanie enalaprylu raz na dobę obniżało ciśnienie krwi w sposób zależny od dawki. Działanie przeciwnadciśnieniowe enalaprylu zależne od dawki obserwowano we wszystkich podgrupach (wiek, skala Tannera, płeć, rasa). Najniższe badane dawki (0,625 mg i 1,25 mg), odpowiadające średniej dawce 0,02 mg/kg raz na dobę, nie zapewniały jednak dostatecznego efektu przeciwnadciśnieniowego. Maksymalna badana dawka wynosiła 0,58 mg/kg (do 40 mg) raz na dobę.²¹

Warto podkreślić, że profil działań niepożądanych u dzieci różni się od obserwowanego u dorosłych pacjentów, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku w populacji pediatrycznej.²²