Właściwości farmakodynamiczne
Edicin 1000 mg

Mechanizm działania wankomycyny

Wankomycyna jest trójpierścieniowym antybiotykiem glikopeptydowym, który wykazuje działanie przeciwbakteryjne poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej wrażliwych bakterii. Mechanizm działania polega na wiązaniu się z dużym powinowactwem z D-alanylo-D-alaninowym końcem cząsteczek prekursorowych ściany komórkowej. Wankomycyna działa bakteriobójczo, jednak w sposób powolny, eliminując aktywnie dzielące się mikroorganizmy. Dodatkowo, antybiotyk ten zaburza przepuszczalność błony komórkowej bakterii oraz hamuje syntezę RNA.¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Wankomycyna należy do antybiotyków glikopeptydowych i jest klasyfikowana według kodu ATC jako:

• J01XA01 – przy podaniu pozajelitowym (antybiotyki glikopeptydowe)
• A07AA09 – przy stosowaniu w chorobach jelit (leki przeciwzakaźne stosowane w chorobach jelit, antybiotyki)

²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Wankomycyna wykazuje aktywność niezależną od stężenia. Głównym parametrem przewidującym skuteczność terapeutyczną jest stosunek pola powierzchni pod krzywą (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla mikroorganizmu docelowego. Na podstawie badań in vitro, danych doświadczalnych u zwierząt oraz ograniczonych danych klinicznych u ludzi, ustalono, że docelowa wartość stosunku AUC/MIC powinna wynosić co najmniej 400, aby zapewnić skuteczność kliniczną wankomycyny. W przypadku patogenów o MIC ≥1,0 mg/l konieczne jest stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie stężeń minimalnych w surowicy w zakresie 15-20 mg/l.³

Mechanizmy oporności bakterii na wankomycynę

Nabyta oporność na antybiotyki glikopeptydowe występuje najczęściej u enterokoków. Podstawowy mechanizm polega na nabyciu różnych kompleksów genów van, które modyfikują punkt uchwytu antybiotyku w ścianie komórkowej bakterii. Modyfikacja polega na zmianie D-alanylo-D-alaniny na D-alanylo-D-mleczan lub D-alanylo-D-serynę, z którymi wankomycyna wiąże się znacznie słabiej. W wielu krajach obserwuje się wzrastającą częstość występowania oporności, zwłaszcza wśród szczepów Enterococcus faecium, co stanowi poważny problem kliniczny, szczególnie gdy występuje wielolekooporność.⁴

Geny van rzadko występują u Staphylococcus aureus. U gronkowców złocistych oporność na wankomycynę najczęściej przejawia się zmianami w strukturze ściany komórkowej, co prowadzi do pośredniej wrażliwości, zwykle o charakterze heterogennym. Odnotowano również przypadki szczepów MRSA (metycylinooporny Staphylococcus aureus) o zmniejszonej wrażliwości na wankomycynę. Mechanizmy zmniejszonej wrażliwości lub oporności gronkowców na wankomycynę nie zostały jeszcze w pełni poznane – wymagają one obecności kilku elementów genetycznych i licznych mutacji.⁵

Oporność krzyżowa

Między wankomycyną a antybiotykami nienależącymi do grupy glikopeptydów nie występuje oporność krzyżowa. Natomiast obserwuje się oporność krzyżową z innymi antybiotykami glikopeptydowymi, takimi jak teikoplanina. Rozwój oporności wtórnej podczas terapii wankomycyną jest zjawiskiem rzadkim.⁶

Działanie synergiczne wankomycyny z innymi antybiotykami

Wankomycyna wykazuje działanie synergiczne w skojarzeniu z różnymi grupami antybiotyków:

• Skojarzenie z aminoglikozydami – działanie synergiczne występuje wobec wielu szczepów Staphylococcus aureus, paciorkowców z grupy D nienależących do enterokoków, enterokoków oraz paciorkowców z grupy Viridans
• Skojarzenie z cefalosporynami – działanie synergiczne wobec niektórych szczepów Staphylococcus epidermidis opornych na oksacylinę
• Skojarzenie z ryfampicyną – działanie synergiczne wobec Staphylococcus epidermidis oraz częściowo synergiczne wobec niektórych szczepów Staphylococcus aureus

Należy zaznaczyć, że wankomycyna w połączeniu z cefalosporynami może wykazywać działanie antagonistyczne wobec niektórych szczepów Staphylococcus epidermidis, a w połączeniu z ryfampicyną wobec niektórych szczepów Staphylococcus aureus. Z tego powodu przed wdrożeniem terapii skojarzonej zaleca się przeprowadzenie testów oceniających synergizm działania antybiotyków.⁷

Przed rozpoczęciem leczenia wankomycyną zaleca się pobranie próbek do posiewu bakteriologicznego w celu identyfikacji patogenu wywołującego zakażenie oraz określenia jego wrażliwości na wankomycynę.⁸

Spektrum przeciwbakteryjne wankomycyny

Wankomycyna wykazuje aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich, w tym gronkowców, paciorkowców, enterokoków, pneumokoków oraz Clostridium. Bakterie Gram-ujemne wykazują naturalną oporność na ten antybiotyk. Częstość występowania nabytej oporności wśród szczepów bakteryjnych może różnić się w zależności od regionu geograficznego i czasu, dlatego istotne jest uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalna oporność jest na tyle rozpowszechniona, że skuteczność wankomycyny wobec określonych patogenów jest wątpliwa, zaleca się konsultację ze specjalistą.⁹

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC)

Europejska Komisja ds. Badania Wrażliwości na Leki Przeciwdrobnoustrojowe (EUCAST) określiła następujące wartości graniczne MIC dla wankomycyny, rozgraniczające drobnoustroje wrażliwe od opornych:

Należy zaznaczyć, że szczepy S. aureus z wartością MIC dla wankomycyny wynoszącą 2 mg/l znajdują się na granicy rozkładu typu dzikiego i odpowiedź kliniczna na leczenie tych szczepów może być suboptymalna.^{2 mg/l Gronkowce koagulazoujemne: ≤4 mg/l >4 mg/l Enterococcus spp.: ≤4 mg/l >4 mg/l Streptococcus spp. grup A, B, C i G: ≤2 mg/l >2 mg/l Streptococcus pneumoniae: ≤2 mg/l >2 mg/l Gram-dodatnie beztlenowce: ≤2 mg/l >2 mg/l S. aureus z wartością MIC wankomycyny wynoszącą 2 mg/l znajduje się na granicy rozkładu typu dzikiego i odpowiedź kliniczna może być zaburzona.”>10}

Gatunki drobnoustrojów wrażliwych na wankomycynę

Często wrażliwe gatunki

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:

• Enterococcus faecalis – wrażliwy na wankomycynę enterokoka kałowego
• Staphylococcus aureus – zarówno szczepy wrażliwe na metycylinę, jak i oporne na metycylinę (MRSA)
• Gronkowce koagulazoujemne – różne gatunki gronkowców innych niż S. aureus
• Streptococcus spp. – różne gatunki paciorkowców
• Streptococcus pneumoniae – pneumokoki
• Enterococcus spp. – różne gatunki enterokoków
• Staphylococcus spp. – różne gatunki gronkowców

Bakterie beztlenowe:

• Clostridium spp. – z wyjątkiem Clostridium innocuum
• Eubacterium spp.
• Peptostreptococcus spp.

¹¹

Gatunki, w przypadku których problem może stanowić nabyta oporność

Enterococcus faecium – wśród tego gatunku enterokoka obserwuje się zwiększoną częstość występowania oporności na wankomycynę.¹²

Gatunki samoistnie oporne na wankomycynę

Wszystkie bakterie Gram-ujemne – naturalna oporność na wankomycynę wynika z budowy ściany komórkowej tych drobnoustrojów, uniemożliwiającej penetrację antybiotyku.

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe o naturalnej oporności:

• Erysipelothrix rhusiopathiae
• Lactobacillus ze zdolnością heterofermentacji
• Leuconostoc spp.
• Pediococcus spp.

Bakterie beztlenowe o naturalnej oporności:

• Clostridium innocuum

¹³

Oporność na wankomycynę może się znacząco różnić w zależności od szpitala, dlatego konieczne jest uwzględnianie lokalnych danych dotyczących wrażliwości bakterii dostarczanych przez laboratoria mikrobiologiczne danej placówki.¹⁴