Właściwości farmakokinetyczne produktu Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma

Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma (0,5 mg + 0,4 mg) to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: dutasteryd i tamsulosynę chlorowodorek. Badania wykazały biorównoważność między kombinacją dutasteryd-tamsulosyna a jednoczesnym podawaniem tych substancji w oddzielnych kapsułkach. W badaniach biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki zaobserwowano 30% zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) tamsulosyny zawartej w kapsułkach, gdy lek podawano po posiłku w porównaniu z przyjęciem na czczo. Warto zaznaczyć, że pokarm nie wpływa na wartość parametru AUC tamsulosyny.¹

Wchłanianie substancji czynnych

Dutasteryd po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg osiąga maksymalne stężenie w surowicy w czasie od 1 do 3 godzin. Jego całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60% i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.²

Tamsulosyna charakteryzuje się prawie całkowitą dostępnością biologiczną po wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Zarówno szybkość, jak i stopień jej wchłaniania ulegają zmniejszeniu, gdy lek jest przyjmowany w ciągu 30 minut po posiłku. Aby zapewnić porównywalny stopień wchłaniania, zaleca się przyjmowanie produktu Dutasteride + Tamsulosin León Farma zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę liniową. Po jednorazowej dawce tamsulosyny przyjętej po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu pojawia się po około 6 godzinach. Stan stacjonarny osiągany jest po 5 dniach leczenia, a średnie wartości Cmax są wówczas o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Obserwacje te dotyczą pacjentów w podeszłym wieku, ale można oczekiwać podobnych wyników u młodszych pacjentów.³

Dystrybucja substancji czynnych w organizmie

Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300-500 l) i wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi (ponad 99,5%). Przy standardowym dobowym dawkowaniu doustnym, stężenie dutasterydu w surowicy osiąga 65% stężenia stanu stacjonarnego po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach stosowania. Stan stacjonarny (Css) o wartości około 40 ng/ml jest osiągany po 6 miesiącach przyjmowania leku w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.^{99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. […] Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.”>4}

Tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje się małą objętością dystrybucji, wynoszącą około 0,2 l/kg.⁵

Biotransformacja substancji czynnych

Dutasteryd podlega intensywnemu metabolizmowi in vivo. W badaniach in vitro wykazano, że jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P-450, głównie izoformy 3A4 i 3A5, prowadząc do powstania trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego metabolitu dihydroksylowego. Przy dawkowaniu doustnym 0,5 mg na dobę, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część jest wydalana z kałem w postaci czterech głównych metabolitów, stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz sześciu pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykrywane są jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).⁶

Tamsulosyna chlorowodorek ulega intensywnemu metabolizmowi przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie, przy czym mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie jest w pełni poznany profil farmakokinetyczny metabolitów. Badania in vitro wskazują, że w metabolizm tamsulosyny zaangażowane są głównie izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6, a w mniejszym stopniu również inne izoenzymy CYP. Zahamowanie enzymów metabolizujących leki w wątrobie może prowadzić do zwiększonego narażenia organizmu na tamsulosynę. Metabolity tamsulosyny chlorowodorku są w znacznym stopniu wiązane do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki. Warto zaznaczyć, że nie zachodzi enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+).⁷

Eliminacja substancji czynnych

Dutasteryd jest eliminowany poprzez dwie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Droga zależna od stężenia ulega nasyceniu przy stężeniach klinicznie istotnych, podczas gdy droga niezależna od stężenia nie ulega nasyceniu. Przy małych stężeniach w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne, z czasem półtrwania od 3 do 9 dni dla pojedynczych dawek 5 mg lub mniejszych. Przy stężeniach terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, dominuje powolna, liniowa droga eliminacji, a okres półtrwania wynosi wówczas od 3 do 5 tygodni.⁸

Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu dożylnym lub doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin. Ze względu na kontrolowaną szybkość wchłaniania tamsulosyny z kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania po podaniu leku po posiłku wydłuża się do około 10 godzin, a w stanie stacjonarnym do około 13 godzin.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dutasteryd był oceniany farmakokinetycznie po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24-87 lat. Nie zaobserwowano znaczącego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego. Warto jednak zauważyć, że okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w okresie półtrwania dutasterydu między grupą wiekową 50-69 lat a pacjentami powyżej 70 lat.¹⁰

W przypadku tamsulosyny, przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji (AUC) i okresu półtrwania wskazuje, że farmakokinetyka tamsulosyny chlorowodorku może być nieznacznie wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami. Klirens ustrojowy jest niezależny od wiązania tamsulosyny chlorowodorku z α-1 kwaśną glikoproteiną (AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu nie był badany. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy stosowaniu dawki 0,5 mg na dobę jedynie około 0,1% dutasterydu jest wydalane z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku porównywano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek:

• pacjenci z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²)
• pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²)
• pacjenci z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 90 ml/min/1,73 m²)

Zaobserwowano zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku wynikające ze zwiększonego wiązania z AAG, jednak niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku oraz klirens wewnętrzny pozostawały względnie stałe. Z tego powodu pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają modyfikacji dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Dutasteride + Tamsulosin hydrochloride León Farma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤ CLcr 90 ml/min/1,73 m2). Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr 13

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ dutasteryd jest wydalany głównie w postaci metabolitów, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby można spodziewać się zwiększenia stężenia leku w osoczu oraz wydłużenia jego okresu półtrwania.¹⁴

Farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku badano u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: Stopień A i B) w porównaniu z 8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia osoczowego tamsulosyny wynikające ze zwiększonego wiązania z AAG, jednak stężenie niezwiązanej (aktywnej) tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniało się istotnie. Stwierdzono jedynie umiarkowaną (32%) zmianę klirensu wewnętrznego niezwiązanej tamsulosyny chlorowodorku. Dlatego pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają dostosowania dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań nad tamsulosyną chlorowodorkiem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵