Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Doksylamina Geiser 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Doksylamina Geiser 25 mg

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania doksylaminy wodorobursztynianu uzyskano na podstawie konwencjonalnych badań obejmujących genotoksyczność, toksyczność przewlekłą oraz wpływ na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały, że doustne podawanie doksylaminy powoduje uszkodzenie wątroby u gryzoni. Zaobserwowano, że doksylamina, podobnie jak fenobarbital, jest silnym induktorem cytochromu wątrobowego P450 u myszy. Warto jednak podkreślić, że takiego działania indukcyjnego nie stwierdzono u ludzi, co wskazuje na istotne różnice międzygatunkowe w metabolizmie tego związku.²

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach rakotwórczości trwających 104 tygodnie stwierdzono, że doksylamina wywołuje powstawanie guzów wątroby u myszy i szczurów oraz guzów tarczycy u myszy. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem powstawania tych nowotworów u zwierząt jest indukcja enzymu CYP450 oraz glukuronidacja tyroksyny, która prowadzi do zmniejszenia stężenia tyroksyny w surowicy i zwiększenia ilości hormonów stymulujących tarczycę. Według obecnej wiedzy, mechanizm ten nie ma znaczenia klinicznego w przypadku ludzi. Należy zaznaczyć, że w opisanych badaniach brak jest danych dotyczących ekspozycji układowej.³

Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że doksylamina przenika przez barierę łożyskową. Substancja czynna była wykrywalna w płodach w stężeniach przekraczających poziom odnotowywany w osoczu ciężarnych samic, co świadczy o możliwości kumulacji leku w organizmie płodu.⁴

W odniesieniu do przenikania doksylaminy do mleka, nie prowadzono specyficznych badań na zwierzętach, które mogłyby dostarczyć danych na ten temat.⁵

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Badania prowadzone na szczurach nie wykazały wpływu doksylaminy na płodność, nawet przy zastosowaniu dawek znacznie większych niż zalecane w praktyce klinicznej. Jednakże substancja wykazuje działanie toksyczne na rozrodczość i rozwój u różnych gatunków zwierząt eksperymentalnych:⁶

• Szczury – obserwowano działanie toksyczne przy dawkach wyższych niż terapeutyczne
• Myszy – odnotowano schorzenia kości, śmierć zarodków i płodów oraz działanie teratogenne, jednak wyłącznie po zastosowaniu dawek przekraczających zalecane dawki terapeutyczne
• Naczelne – podobnie jak u innych gatunków, obserwowano toksyczność rozwojową tylko przy dawkach wyższych niż stosowane klinicznie

Istotne jest podkreślenie, że wszystkie wymienione efekty toksykologiczne na rozrodczość i rozwój (schorzenia kości, śmierć zarodków i płodów oraz teratogenność) występowały wyłącznie przy dawkach wyższych niż dawki stosowane terapeutycznie u ludzi.⁷