Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania takrolimusu (Cidimus)

W trakcie leczenia produktem leczniczym Cidimus (takrolimus) należy zachować szczególną ostrożność ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które lekarz powinien uwzględnić podczas terapii.¹

Zapobieganie błędom stosowania leku

Odnotowano przypadki błędnego stosowania takrolimusu, w tym nieumyślną lub nienadzorowaną przez lekarza zmianę jednego produktu zawierającego takrolimus na inny. Takie postępowanie może prowadzić do poważnych konsekwencji, takich jak odrzucenie przeszczepionego narządu lub inne działania niepożądane wynikające ze zmienionej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać wyłącznie jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Jakakolwiek zmiana produktu lub schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa.²

Monitorowanie pacjenta w początkowym okresie po transplantacji

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy systematycznie kontrolować następujące parametry:

• Ciśnienie tętnicze
• EKG
• Stan neurologiczny
• Funkcje wzrokowe
• Stężenie glukozy na czczo we krwi
• Elektrolity (szczególnie potas)
• Próby czynnościowe wątroby i nerek
• Parametry hematologiczne
• Parametry krzepnięcia krwi
• Stężenie białka w osoczu

W przypadku zaobserwowania istotnych klinicznie zmian w powyższych parametrach, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.³

Interakcje lekowe

Podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z substancjami mogącymi wywoływać interakcje, należy zachować szczególną ostrożność. Dotyczy to zwłaszcza:

• Silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak:
  • Telaprewir
  • Boceprewir
  • Rytonawir
  • Ketokonazol
  • Worykonazol
  • Itrakonazol
  • Telitromycyna
  • Klarytromycyna
• Induktorów CYP3A4, takich jak:
  • Ryfampicyna
  • Ryfabutyna

W trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami niezbędne jest monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi, aby w razie potrzeby dostosować jego dawkę i utrzymać właściwą ekspozycję ogólnoustrojową.⁴

Interakcje z P-glikoproteiną

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P. W takich przypadkach może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta. Niekiedy konieczne będzie dostosowanie dawki takrolimusu.⁵

Preparaty ziołowe

Podczas leczenia takrolimusem należy unikać stosowania preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych. Substancje te mogą wchodzić w interakcje z takrolimusem, powodując zmniejszenie jego stężenia we krwi i skuteczności klinicznej lub zwiększenie stężenia i związanego z tym ryzyka toksycznego działania leku.⁶

Inne istotne interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania:

• Cyklosporyny i takrolimusu – leczenie skojarzone tymi lekami nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę.⁷
• Dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas – mogą nasilać działania niepożądane takrolimusu.⁸
• Leków o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym – mogą zwiększać ryzyko tych działań przy jednoczesnym stosowaniu z takrolimusem.⁹

Szczepienia

Leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, zmniejszając ich skuteczność. W trakcie leczenia takrolimusem należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje ze względu na ryzyko rozwoju infekcji wywołanej przez szczepionkowy szczep patogenu.¹⁰

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Jest to poważne powikłanie, które może zagrażać życiu pacjenta. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących perforację przewodu pokarmowego należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.¹¹

Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w razie jej wystąpienia należy dodatkowo kontrolować stężenie leku we krwi.¹²

Zaburzenia serca

W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przerost komór lub przerost przegrody serca (określane jako kardiomiopatie). Zmiany te były najczęściej odwracalne i występowały głównie u dzieci, u których minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maksymalne.

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia kardiomiopatii to:

• Wcześniej stwierdzona choroba serca
• Stosowanie kortykosteroidów
• Nadciśnienie tętnicze
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• Zakażenia
• Zatrzymanie płynów w ustroju
• Obrzęki

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza małe dzieci i osoby otrzymujące duże dawki leków immunosupresyjnych, powinni być monitorowani za pomocą echokardiografii lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego.¹³

Wydłużenie odstępu QT

Takrolimus może powodować wydłużenie odstępu QT i wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym:

• Pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym)
• Pacjentów z zastoinową niewydolnością serca
• Pacjentów z bradyarytmią
• Pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi
• Pacjentów z rozpoznanym albo podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT
• Pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wydłużające odstęp QT, powodujące zaburzenia elektrolitowe lub zwiększające ekspozycję na takrolimus

U tych pacjentów konieczne jest dokładniejsze monitorowanie kardiologiczne i uwzględnienie potencjalnego ryzyka arytmii w całościowej ocenie korzyści i ryzyka terapii.¹⁴

Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Szczególną ostrożność należy zachować w następujących przypadkach:

• Pacjenci, którym zmieniono leczenie na takrolimus, nie powinni jednocześnie otrzymywać leków przeciwlimfocytarnych
• U bardzo małych dzieci (poniżej 2 lat), u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA), ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych jest zwiększone. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać badania serologiczne
• Podczas leczenia zaleca się regularne monitorowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy EBV-PCR

Należy pamiętać, że dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.¹⁵

Zmiany skórne

Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych podczas leczenia takrolimusem, należy ograniczyć ekspozycję pacjenta na światło słoneczne i promieniowanie UV. Zaleca się noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o wysokim współczynniku ochrony.¹⁶

Podobnie jak w przypadku innych silnych leków immunosupresyjnych, nieznane jest ryzyko wystąpienia wtórnych nowotworów u pacjentów leczonych takrolimusem.¹⁷

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Jeśli u pacjentów wystąpią objawy sugerujące PRES, takie jak:

• Ból głowy
• Zaburzenia stanu psychicznego
• Drgawki
• Zaburzenia widzenia

należy wykonać badanie obrazowe (najlepiej przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI). W przypadku rozpoznania PRES zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Większość pacjentów po wdrożeniu właściwego postępowania całkowicie powraca do zdrowia.¹⁸

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, które w niektórych przypadkach prowadziły do utraty wzroku. W części przypadków zamiana na alternatywną terapię immunosupresyjną przyniosła poprawę. Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie zmiany w ostrości wzroku, w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. W takich sytuacjach zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do specjalisty okulisty.¹⁹

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Szczególnie istotne są:

• Zakażenia bakteryjne
• Zakażenia grzybicze
• Zakażenia wirusowe, w tym:
  • Nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK
  • Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia związana z zakażeniem wirusem JC (PML)
  • Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C
  • Nowe zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu E (które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe)
• Zakażenia pierwotniakowe

Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do ciężkich, a nawet śmiertelnych powikłań. Lekarz powinien szczególnie wnikliwie oceniać stan pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby lub nerek, bądź objawami neurologicznymi, biorąc pod uwagę możliwość infekcji jako przyczyny tych zaburzeń. Zapobieganie i leczenie zakażeń należy prowadzić zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.²⁰

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów leczonych takrolimusem odnotowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (ang. pure red cell aplasia, PRCA). U wszystkich pacjentów, u których wystąpiła PRCA, stwierdzono czynniki ryzyka, takie jak:

• Zakażenie parwowirusem B19
• Choroba podstawowa
• Jednoczesne stosowanie leków związanych z rozwojem PRCA

W przypadku pojawienia się objawów niedokrwistości u pacjenta leczonego takrolimusem, należy rozważyć diagnostykę w kierunku PRCA, zwłaszcza jeśli występują wyżej wymienione czynniki ryzyka.²¹

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Cidimus zawiera laktozę i sód:

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Cidimus zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej, dlatego uznaje się go za produkt „wolny od sodu”.²²