Właściwości farmakodynamiczne leku Cefepime AptaPharma – wprowadzenie

Cefepim należy do grupy farmakoterapeutycznej innych antybiotyków beta-laktamowych, klasyfikowany jako cefalosporyna czwartej generacji (kod ATC: J01DE01). Jest dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji, w dawkach 1 g i 2 g, w formie cefepimu dichlorowodorku jednowodnego. Po rekonstytucji produkt stanowi roztwór o pH 4,2-5,2 i osmolalności 383-389 mOsmol/kg.¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie gorączki neutropenicznej

Bezpieczeństwo i skuteczność monoterapii cefepimem w empirycznym leczeniu gorączki neutropenicznej została potwierdzona w dwóch wieloośrodkowych randomizowanych badaniach klinicznych. Badania te porównywały monoterapię cefepimem (w dawce 2 g dożylnie co 8 godzin) z monoterapią ceftazydymem (również w dawce 2 g dożylnie co 8 godzin). Łącznie w badaniach wzięło udział 317 pacjentów.²

Badania obejmowały różnorodną populację pacjentów z gorączką neutropeniczną, w tym osoby z białaczką, innymi nowotworami hematologicznymi oraz guzami litymi. Mediana wieku uczestników wynosiła 56 lat dla grupy otrzymującej cefepim i 55 lat dla grupy leczonej ceftazydymem. W badaniach uczestniczyła zbliżona liczba mężczyzn i kobiet, a mediana bezwzględnej liczby neutrofili (nadir) wynosiła 20,0 komórek/μL, przy medianie czasu trwania neutropenii wynoszącej 6 dni.³

Wyniki badań klinicznych wykazały, że cefepim jest terapeutycznie równoważny ceftazydymowi w leczeniu gorączki neutropenicznej. Pierwotny epizod ustąpił bez modyfikacji leczenia, bez nowego epizodu gorączki lub zakażenia u 51% pacjentów leczonych cefepimem w porównaniu do 55% pacjentów otrzymujących ceftazydym. Wskaźnik przeżycia pacjentów z modyfikacją leczenia wynosił 93% w grupie leczonej cefepimem i 97% w grupie otrzymującej ceftazydym.⁴

Ograniczenia monoterapii cefepimem

Należy podkreślić, że brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność monoterapii cefepimem u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń. Dotyczy to w szczególności pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepie szpiku kostnego, pacjentów z niedociśnieniem tętniczym, nowotworami układu krwiotwórczego lub ciężką lub przedłużającą się neutropenią. Nie ma również danych dotyczących pacjentów ze wstrząsem septycznym.⁵

Mechanizm działania i zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność przeciwbakteryjna cefepimu zależy przede wszystkim od długości okresu, podczas którego stężenie substancji czynnej utrzymuje się powyżej wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. minimal inhibitory concentration) dla danego drobnoustroju chorobotwórczego.⁶

Mechanizmy oporności

Cefepim charakteryzuje się niewielkim powinowactwem do kodowanych chromosomowo beta-laktamaz i znaczną odpornością na hydrolizę przez większość beta-laktamaz. Oporność bakterii na cefepim może wynikać z jednego lub kilku następujących mechanizmów:⁷

• Zmniejszone powinowactwo cefepimu do białek wiążących penicyliny – to kluczowe białka, które są miejscem działania antybiotyków beta-laktamowych. Ich modyfikacja utrudnia wiązanie się leku z miejscem docelowym.⁸
• Wytwarzanie beta-laktamaz zdolnych do skutecznej hydrolizy cefepimu – dotyczy to szczególnie niektórych beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) oraz modyfikowanych chromosomalnie enzymów, które mogą dezaktywować cząsteczkę antybiotyku.⁹
• Nieprzepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej – ogranicza to dostęp cefepimu do białek wiążących penicylinę u bakterii Gram-ujemnych, uniemożliwiając skuteczne działanie leku.¹⁰
• Aktywne usuwanie substancji czynnych z komórki bakteryjnej poprzez specjalne pompy błonowe – mechanizm ten umożliwia bakteriom efektywne wydalanie antybiotyku z komórki, zanim wywrze on swoje działanie bakteriobójcze.¹¹

Zaobserwowano występowanie zjawiska częściowej lub całkowitej oporności krzyżowej pomiędzy cefepimem a innymi cefalosporynami i penicylinami, co oznacza, że bakterie oporne na jeden z tych antybiotyków mogą wykazywać oporność również na cefepim.¹²

Wartości graniczne wrażliwości mikrobiologicznej

Badanie wrażliwości drobnoustrojów na cefepim przeprowadza się przy użyciu standardowej serii rozcieńczeń. Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił następujące wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących dla drobnoustrojów wrażliwych i opornych (wersja 12.0, 2022-01-01):¹³

Dla Staphylococcus spp. wrażliwość na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę. Podobnie, dla paciorkowców z grup A, B, C i G wrażliwość na cefalosporyny określa się na podstawie ich wrażliwości na penicylinę benzylową.¹⁴

Spektrum przeciwbakteryjne

Częstość występowania oporności poszczególnych gatunków bakterii może zmieniać się z upływem czasu i różnić się geograficznie. Z tego powodu zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalna częstość występowania oporności podaje w wątpliwość skuteczność cefepimem, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń, należy skonsultować się ze specjalistą.¹⁵

Drobnoustroje zwykle wrażliwe

Poniżej przedstawiono gatunki bakterii, które wykazują zwykle wrażliwość na działanie cefepimu:¹⁶

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) – gronkowiec złocisty wrażliwy na metycylinę (MSSA) reaguje na leczenie cefepimem¹⁷
  • Streptococcus pneumoniae (w tym szczepy oporne na penicylinę) – cefepim zachowuje aktywność wobec pneumokoków, nawet tych, które wykazują oporność na penicylinę¹⁸
  • Streptococcus pyogenes – paciorkowiec ropotwórczy grupy A¹⁹
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Citrobacter freundii²⁰
  • Enterobacter aerogenes²¹
  • Haemophilus influenzae – pałeczka hemofilna, istotny patogen dróg oddechowych²²
  • Moraxella catarrhalis – dwoinka zapalenia płuc, częsty patogen dróg oddechowych²³
  • Morganella morganii²⁴
  • Proteus mirabilis²⁵
  • Proteus vulgaris²⁶
  • Serratia liquefaciens²⁷
  • Serratia marcescens²⁸

Gatunki, wśród których może występować problem oporności nabytej

Poniżej wymieniono gatunki bakterii, które mogą nabywać oporność na cefepim:²⁹

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Staphylococcus aureus – w tym przypadku mowa o szczepach, które mogą nabyć mechanizmy oporności, mimo pierwotnej wrażliwości³⁰
  • Staphylococcus epidermidis – gronkowiec skórny, często izolowany z zakażeń związanych z implantami medycznymi³¹
  • Staphylococcus haemolyticus³²
  • Staphylococcus hominis³³
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Acinetobacter baumannii – patogen często związany z zakażeniami szpitalnymi, wykazujący zdolność do szybkiego nabywania oporności³⁴
  • Enterobacter cloacae³⁵
  • Escherichia coli – najczęstszy patogen zakażeń układu moczowego³⁶
  • Klebsiella oxytoca³⁷
  • Klebsiella pneumoniae – istotny patogen zakażeń szpitalnych³⁸
  • Pseudomonas aeruginosa – pałeczka ropy błękitnej, patogen trudny do leczenia ze względu na naturalną oporność na wiele antybiotyków³⁹

Gatunki z wrodzoną opornością

Następujące drobnoustroje wykazują wrodzoną oporność na cefepim, co oznacza, że antybiotyk ten nie powinien być stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych tymi patogenami:⁴⁰

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus spp. – enterokoki, w tym E. faecalis i E. faecium⁴¹
  • Listeria monocytogenes – patogen wywołujący listeriozę, szczególnie niebezpieczny dla kobiet w ciąży, noworodków i osób z obniżoną odpornością⁴²
  • Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę) – MRSA wymaga leczenia innymi grupami antybiotyków⁴³
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Stenotrophomonas maltophilia – patogen oportunistyczny, często związany z zakażeniami szpitalnymi⁴⁴
• Bakterie beztlenowe:
  • Bacteroides fragilis – najczęstszy beztlenowiec izolowany z zakażeń u ludzi⁴⁵
  • Clostridioides difficile – patogen wywołujący rzekomobłoniaste zapalenie jelit⁴⁶
• Inne drobnoustroje:
  • Chlamydia spp.⁴⁷
  • Chlamydophila spp.⁴⁸
  • Legionella spp. – bakterie wywołujące legionellozę, w tym chorobę legionistów⁴⁹
  • Mycoplasma spp. – mykoplazmy, atypowe bakterie pozbawione ściany komórkowej⁵⁰

Należy zauważyć, że szczepy wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) są zawsze oporne na cefepim, niezależnie od gatunku bakterii. Ponadto w przypadku drobnoustrojów leczonych ambulatoryjnie wskaźnik oporności wynosi zwykle poniżej 10%.⁵¹