Właściwości farmakokinetyczne
Bonogren SR 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny zawartej w leku Bonogren SR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Lek ten dostępny jest w dawkach 200 mg, 300 mg oraz 400 mg i zawiera substancję czynną kwetiapinę w postaci kwetiapiny fumaranu.¹

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem. Maksymalne stężenie kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – w osoczu osiągane jest po około 6 godzinach (Tmax) od momentu przyjęcia leku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny stanowi około 35% stężenia samej kwetiapiny.²

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i jest proporcjonalna do dawek aż do 800 mg podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą (AUC) dla kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę jest porównywalna z taką samą dawką dobową kwetiapiny fumaranu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, podawanej dwa razy na dobę. Warto jednak zauważyć, że maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% niższe w stanie stacjonarnym w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu.³

W porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu, tabletki o przedłużonym uwalnianiu wykazują mniejsze AUC metabolitu norkwetiapiny o około 18%.⁴

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania nad wpływem pokarmu na biodostępność kwetiapiny w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu wykazały istotne różnice w zależności od rodzaju spożywanego posiłku:

• Posiłek bogaty w tłuszcze powoduje znaczące statystycznie zwiększenie Cmax o 50% oraz AUC o 20%.⁵
• Lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na parametry Cmax i AUC kwetiapiny.⁶

Ze względu na możliwość większego wpływu posiłków wysokotłuszczowych na właściwości farmakokinetyczne leku, zaleca się, aby kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu była przyjmowana raz na dobę bez pokarmu.⁷

Dystrybucja

Kwetiapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 83%.⁸

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Po podaniu znakowanej radioizotopem kwetiapiny, mniej niż 5% podanej substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem.⁹

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4. Także jej aktywny metabolit – norkwetiapina – jest wytwarzany i eliminowany głównie za pośrednictwem CYP3A4.¹⁰

Ustalono, że zarówno kwetiapina, jak i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności ludzkich izoenzymów cytochromu P450, takich jak: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. Należy jednak podkreślić, że inhibicję CYP in vitro obserwuje się tylko w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż stężenia występujące u ludzi przyjmujących dawki od 300 do 800 mg na dobę.¹¹

W związku z powyższymi wynikami badań in vitro, jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450.¹²

Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450. Jednakże w celowanym badaniu interakcji u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi nie stwierdzono zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.¹³

Eliminacja

Okresy półtrwania w fazie eliminacji dla kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin.¹⁴

W badaniach z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie produktu leczniczego ustalono, że:

• Około 73% znakowanej radioaktywnie substancji było wydalane z moczem
• Około 21% wydalane było z kałem
• Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego produktu leczniczego

Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny i jej czynnego metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi poniżej 5%.¹⁵

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Płeć

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce kwetiapiny pomiędzy mężczyznami a kobietami.¹⁶

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu kwetiapiny o około 30% do 50% w porównaniu z dorosłymi pacjentami w wieku od 18 do 65 lat.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Należy jednak zaznaczyć, że poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby (stabilna postać poalkoholowej marskości wątroby) średnia wartość klirensu kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie, należy oczekiwać zwiększonego stężenia kwetiapiny w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.¹⁹

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono analizę danych farmakokinetycznych u 9 dzieci w wieku od 10 do 12 lat oraz 12 pacjentów młodzieżowych leczonych ustaloną dawką kwetiapiny wynoszącą 400 mg dwa razy na dobę. Wyniki wykazały, że:

• Znormalizowane względem dawki stężenia kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) były na ogół zbliżone do wartości mierzonych u dorosłych, chociaż Cmax u dzieci znajdowało się w górnej granicy zakresu obserwowanego u dorosłych.²⁰
• Wartości AUC i Cmax dla norkwetiapiny były wyższe w porównaniu z osobami dorosłymi:
  • u dzieci (10-12 lat): o około 62% (AUC) i 49% (Cmax)
  • u młodzieży (13-17 lat): o około 28% (AUC) i 14% (Cmax)

Należy zaznaczyć, że brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.²¹