Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych bilastyny

Bilastyna zawarta w produkcie leczniczym Bilagra (tabletki 20 mg) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku w oparciu o przeprowadzone badania kliniczne i laboratoryjne. ¹

Wchłanianie bilastyny z przewodu pokarmowego

Bilastyna charakteryzuje się szybkim procesem wchłaniania po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1,3 godziny od momentu przyjęcia. Istotną cechą bilastyny jest brak kumulacji w organizmie nawet przy długotrwałym stosowaniu. Średnia biodostępność bilastyny po podaniu doustnym wynosi 61%, co wskazuje na umiarkowaną dostępność biologiczną substancji czynnej. ²

Dystrybucja leku w organizmie

Wiązanie z białkami osocza

W dawkach terapeutycznych bilastyna wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, który mieści się w przedziale 84-90%. Ta właściwość wpływa na biodostępność oraz dystrybucję leku w organizmie, a także może mieć potencjalne znaczenie przy interakcjach lekowych z innymi substancjami silnie wiążącymi się z białkami. ³

Udział w transporcie błonowym

Badania in vitro i in vivo dostarczyły istotnych informacji na temat roli bilastyny jako substratu dla różnych białek transportowych. Ustalono, że bilastyna jest substratem dla:

• Glikoproteiny P (P-gp) – transportera błonowego odpowiedzialnego za usuwanie ksenobiotyków z komórek ⁴
• Polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) – uczestniczących w transporcie substancji endogennych i ksenobiotyków ⁵

Jednocześnie udowodniono, że bilastyna nie jest substratem dla innych istotnych białek transportujących, takich jak BCRP (białko oporności raka piersi) oraz transportery nerkowe OCT2, OAT1 i OAT3, co ma znaczenie dla charakterystyki jej eliminacji z organizmu. ⁶

Potencjał interakcji transporterowych

Na podstawie badań in vitro ustalono, że bilastyna wykazuje jedynie łagodne działanie hamujące wobec niektórych białek transportujących, mianowicie glikoproteiny P, OATP2B1 i OCT1. Stężenie hamujące (IC50) oszacowano na poziomie ≥ 300 µM, co znacznie przewyższa maksymalne stężenie leku osiągane w osoczu (Cmax). W związku z tym interakcje te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego w krążeniu ogólnoustrojowym. ⁷

Nie można jednak całkowicie wykluczyć możliwości hamowania przez bilastynę białek nośnikowych obecnych w błonie śluzowej jelit, szczególnie glikoproteiny P, co potencjalnie mogłoby wpływać na wchłanianie innych leków. ⁸

Metabolizm bilastyny

Bilastyna charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie człowieka. Badania in vitro wykazały, że substancja ta nie indukuje ani nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450 (CYP450), co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych na poziomie metabolizmu. ⁹

Potwierdzeniem braku istotnego metabolizmu bilastyny są wyniki badania bilansu masy przeprowadzonego u zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu jednorazowej dawki 20 mg bilastyny znakowanej węglem 14C, prawie 95% podanej dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej z moczem (28,3%) i kałem (66,5%). Te dane jednoznacznie wskazują, że bilastyna nie podlega znaczącemu metabolizmowi w organizmie człowieka. ¹⁰

Eliminacja bilastyny z organizmu

Bilastyna jest wydalana z organizmu głównie w postaci niezmienionej, zarówno z moczem, jak i z kałem. Dane z badania bilansu masy wskazują, że około 66,5% podanej dawki jest wydalane z kałem, a 28,3% z moczem. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku u zdrowych ochotników wynosi 14,5 godziny, co pozwala na stosowanie bilastyny raz na dobę. ¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Bilastyna wykazuje liniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek od 5 do 220 mg. Oznacza to, że zmiany w stężeniu leku w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki. Dodatkowo, bilastyna charakteryzuje się niewielką zmiennością międzyosobniczą, co ułatwia przewidywanie jej stężeń w osoczu u różnych pacjentów. ¹²

Farmakokinetyka w grupach szczególnych pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce bilastyny, co przedstawiono w poniższej tabeli:

Mimo obserwowanych różnic w parametrach farmakokinetycznych, stężenia bilastyny w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mieszczą się w zakresie uznawanym za bezpieczny. U wszystkich badanych pacjentów bilastyna została całkowicie wydalona z moczem w ciągu 48-72 godzin. Powyższe zmiany w farmakokinetyce nie mają zatem znaczącego wpływu na bezpieczeństwo stosowania bilastyny u osób z zaburzeniami czynności nerek. ¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że bilastyna nie jest metabolizowana w organizmie człowieka oraz że badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazały, że jest ona wydalana głównie przez nerki, można przypuszczać, że wydalanie z żółcią stanowi tylko nieznaczną część procesu eliminacji bilastyny. ¹⁴

W związku z powyższym, zmiany w czynności wątroby prawdopodobnie nie wpływają istotnie na farmakokinetykę bilastyny. Nie ma zatem podstaw do modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. ¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki bilastyny u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Niemniej jednak, dotychczasowe badania nie wykazały statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bilastyny między osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi dorosłymi (18-35 lat). ¹⁶

Dzieci i młodzież

Ze względu na brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących młodzieży w wieku 12-17 lat, uznano za właściwe ekstrapolowanie danych dotyczących osób dorosłych na tę grupę wiekową. ¹⁷

Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci uzyskano w badaniu farmakokinetycznym fazy II, które objęło 31 dzieci w wieku od 4 do 11 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek lub przewlekłą pokrzywką. Dzieciom podawano bilastynę w dawce 10 mg raz na dobę w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. ¹⁸

Analiza farmakokinetyczna wykazała, że dawka 10 mg bilastyny podawana raz na dobę dzieciom zapewnia ekspozycję ogólnoustrojową równoważną do obserwowanej po dawce 20 mg u dorosłych i młodzieży. Średnia wartość AUC u dzieci w wieku od 6 do 11 lat wynosiła 1014 ng × godz./mL. Wyniki te były znacznie poniżej progu bezpieczeństwa wyznaczonego w oparciu o dane dotyczące podawania 80 mg raz na dobę osobom dorosłym. ¹⁹

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że dawka 10 mg bilastyny podawana doustnie raz na dobę jest odpowiednią dawką terapeutyczną dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała co najmniej 20 kg. ²⁰