Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Berotec N 100 100 mcg/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Berotec N 100

Fenoterolu bromowodorek, substancja czynna preparatu Berotec N 100, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym obejmującym ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego. Dane te dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej fenoterolu bromowodorku wykazały zróżnicowane wartości LD50 w zależności od gatunku zwierząt i drogi podania. Po podaniu doustnym u dorosłych myszy, szczurów i królików wartości LD50 mieściły się w zakresie 1600-7400 mg/kg masy ciała, natomiast u psów wynosiły 150-433 mg/kg masy ciała. W przypadku podania dożylnego, wartości LD50 u myszy, szczurów, królików i psów zawierały się w przedziale 30-81 mg/kg masy ciała. Szczególnie istotne z punktu widzenia drogi podania leku Berotec N 100 są dane dotyczące toksyczności wziewnej, która okazała się bardzo niska u szczurów, psów i małp. W zależności od warunków eksperymentalnych, nie odnotowano żadnych przypadków śmiertelności przy dawkach wziewnych wynoszących 0,58-670 mg/kg masy ciała.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono szereg badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u różnych gatunków zwierząt (myszy, szczury, psy) z zastosowaniem różnych dróg podania (doustna, podskórna, dożylna, dootrzewnowa, wziewna) przez okres do 78 tygodni. Badania te wykazały zmiany typowe dla leków beta-sympatykomimetycznych, takie jak:

• Zmniejszenie zawartości glikogenu w wątrobie
• Hipokaliemia (obniżone stężenie potasu we krwi)
• Tachykardia (przyspieszenie akcji serca)

U szczurów, myszy i królików obserwowano przerost mięśnia sercowego i/lub jego uszkodzenie przy podawaniu leku różnymi drogami w dawkach przekraczających 1 mg/kg masy ciała/dobę. Psy okazały się najbardziej wrażliwe na działanie leków beta-adrenergicznych – uszkodzenie mięśnia sercowego występowało już przy wziewnym podawaniu dawek większych niż 0,019 mg/kg masy ciała/dobę. Interesującym wynikiem było to, że wziewne podanie leku małpom nie wykazało bezpośredniego działania toksycznego, co może sugerować różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na lek.³

Wpływ na reprodukcję

Kompleksowe badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone u szczurów i królików nie wykazały działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe płodu) ani embriotoksycznego fenoterolu bromowodorku. Nie zaobserwowano również niekorzystnego wpływu na płodność oraz chów potomstwa. Dawki doustne do 40 mg/kg masy ciała/dobę nie wykazywały szkodliwego wpływu na płodność samców i samic szczurów. Podobnie, doustne dawki sięgające 25 mg/kg masy ciała/dobę u królików oraz do 38,5 mg/kg masy ciała/dobę u myszy nie powodowały ani działania embriotoksycznego, ani teratogennego.⁴

Należy jednak zaznaczyć, że u szczurów zaobserwowano działanie tokolityczne (hamujące skurcze macicy) po doustnym podaniu dawek 3,5 mg/kg masy ciała/dobę, a przy dawkach 25 mg/kg masy ciała/dobę wystąpiła nieznacznie zwiększona śmiertelność płodów i/lub osesków. Bardzo wysokie dawki leku – 300 mg/kg masy ciała/dobę podawane doustnie i 20 mg/kg masy ciała/dobę podawane dożylnie – powodowały zwiększony odsetek wad rozwojowych płodów.⁵

Genotoksyczność

Badania potencjału genotoksycznego fenoterolu bromowodorku przeprowadzone w testach zarówno in vitro jak i in vivo nie wykazały żadnego działania mutagennego, co świadczy o braku ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego.⁶

Rakotwórczość

Badania potencjału rakotwórczego fenoterolu bromowodorku zostały przeprowadzone po podaniu doustnym (myszy przez 18 miesięcy; szczury przez 24 miesiące) oraz po podaniu wziewnym (szczury przez 24 miesiące). Wykazano, że dawka doustna 25 mg/kg masy ciała/dobę zwiększa ryzyko rozwoju mięśniaków macicy ze zmienną aktywnością mitotyczną u myszy oraz mięśniaków gładkich krezki jajnika u szczurów. Efekt ten jest przypisywany miejscowemu działaniu beta-adrenergicznemu na mięśnie gładkie macicy u tych gatunków.⁷

Istotne jest, że powyższe obserwacje uznano za specyficzne dla badanych gatunków zwierząt i niewskazujące na potencjalne ryzyko dla ludzi. Wszystkie inne stwierdzone nowotwory zostały uznane jako typowe rodzaje nowotworów spontanicznie występujących u tych gatunków i nie wykazywały istotnego biologicznie, zwiększonego ryzyka wynikającego ze stosowania fenoterolu.⁸

Tolerancja miejscowa

Przeprowadzono również badania oceniające miejscową tolerancję fenoterolu bromowodorku przy różnych drogach podania, w tym:

• Podanie dożylne
• Podanie dotętnicze
• Aplikacja na skórę
• Podanie do worka spojówkowego

We wszystkich tych badaniach fenoterolu bromowodorek był dobrze tolerowany, co wskazuje na niskie ryzyko podrażnienia lokalnego przy różnych drogach podania.⁹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przedkliniczne badania fenoterolu bromowodorku, substancji czynnej preparatu Berotec N 100, dostarczyły kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa tej substancji. Wykazały one niską toksyczność ostrą przy podaniu wziewnym, co jest szczególnie istotne biorąc pod uwagę drogę podania leku Berotec N 100 (aerozol inhalacyjny). Obserwowane efekty toksyczne po podaniu wielokrotnym były głównie związane z typowym działaniem beta-adrenergicznym i występowały przy dawkach znacznie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Brak działania genotoksycznego oraz uznanie obserwowanych zmian nowotworowych za specyficzne dla badanych gatunków zwierząt, bez znaczenia dla ludzi, dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku. Dobra tolerancja miejscowa przy różnych drogach podania świadczy o niskim ryzyku podrażnienia przy aplikacji leku.¹⁰