Właściwości farmakokinetyczne
Atorvastatin Genoptim 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna, jako substancja czynna produktu leczniczego Atorvastatin Genoptim (dostępna w dawkach 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg w postaci tabletek powlekanych), wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który wpływa na jej skuteczność kliniczną w kontrolowaniu poziomu lipidów. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie właściwości farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie atorwastatyny

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Ważną cechą farmakokinetyczną jest proporcjonalny wzrost stopnia wchłaniania w zależności od wielkości zastosowanej dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95% do 99% w porównaniu z biodostępnością roztworu doustnego tej substancji. Należy jednak zaznaczyć, że całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA (kluczowy enzym w syntezie cholesterolu) sięga około 30%. Ta stosunkowo niska biodostępność całkowita wynika z procesów eliminacji leku zachodzących już w komórkach błony śluzowej przewodu pokarmowego, zanim lek przedostanie się do krążenia ogólnego, oraz z intensywnego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).²

Dystrybucja atorwastatyny

Po wchłonięciu do krwiobiegu atorwastatyna ulega rozległej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 litrów, co świadczy o znacznym przenikaniu leku do tkanek. Istotną cechą farmakokinetyczną jest bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza, które wynosi ≥ 98%. Ten wysoki stopień wiązania z białkami ma wpływ na dystrybucję leku w organizmie i dostępność wolnej, farmakologicznie aktywnej frakcji leku.³

Metabolizm atorwastatyny

Metabolizm wątrobowy atorwastatyny zachodzi głównie przy udziale cytochromu P-450 3A4. W procesie tym powstają pochodne orto- i parahydroksylowe oraz różne produkty beta-oksydacji. Metabolity te podlegają następnie dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, orto- i parahydroksylowe metabolity wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością związku macierzystego. Szacuje się, że około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, mierzonej we krwi krążącej, pochodzi właśnie od aktywnych metabolitów atorwastatyny.⁴

Atorwastatyna jest również substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Podobnie jej metabolity są substratami OATP1B1. Ponadto, atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP). Interakcje na poziomie tych transporterów mogą ograniczać wchłanianie jelitowe atorwastatyny oraz jej klirens żółciowy.⁵

Eliminacja atorwastatyny

Główną drogą eliminacji atorwastatyny jest wydalanie z żółcią, po uprzednim metabolizmie w wątrobie, choć metabolizm może zachodzić również poza wątrobą. Atorwastatyna nie podlega w istotnym stopniu recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20 do 30 godzin, co wynika z obecności aktywnych metabolitów leku w krwiobiegu.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic w stężeniach, skuteczność hipolipemizująca (obniżająca poziom lipidów) jest porównywalna w obu grupach wiekowych, co może sugerować odmienne mechanizmy kompensacyjne u osób w podeszłym wieku.⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci została zbadana w 8-tygodniowym badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły dzieci w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badani pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy według stadium rozwoju wg skali Tannera:

• Stadium 1 wg skali Tannera (N=15) – otrzymywali 5 lub 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek do żucia
• Stadium ≥ 2 wg skali Tannera (N=24) – otrzymywali 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych

Wszyscy uczestnicy badania charakteryzowali się wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL-C ≥ 4 mmol/l. Analiza farmakokinetyczna wykazała, że jedyną istotną współzmienną była masa ciała pacjenta. Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. W całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny obserwowano spójne spadki stężenia cholesterolu LDL-C i TC (cholesterolu całkowitego), zarówno dla atorwastatyny, jak i jej metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.⁸

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka atorwastatyny wykazuje pewne różnice w zależności od płci pacjenta. U kobiet obserwuje się wyższe wartości Cmax (około 20% większe niż u mężczyzn), natomiast wartość AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) jest o 10% mniejsza w porównaniu z mężczyznami. Te różnice w parametrach farmakokinetycznych nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, ponieważ nie przekładają się na różnice w skuteczności działania hipolipemizującego atorwastatyny między kobietami a mężczyznami.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Również skuteczność działania hipolipemizującego pozostaje niezmienna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wynika to z faktu, że główną drogą eliminacji atorwastatyny jest wydalanie z żółcią po metabolizmie wątrobowym, a nie wydalanie nerkowe.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby w znaczący sposób wpływają na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby klasy B według klasyfikacji Child-Pugh obserwuje się znaczny wzrost stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Cmax jest około 16 razy wyższe, a AUC około 11 razy wyższe w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Te istotne różnice w ekspozycji na lek mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych i wymagają dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Polimorfizm SLOC1B1

Polimorfizm genetyczny dotyczący transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLCO1B1, ma istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. W wychwytywaniu atorwastatyny przez wątrobę, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, uczestniczy transporter OATP1B1. U pacjentów z określonym polimorfizmem genu SLCO1B1 (wariant c.521CC) obserwuje się 2,4-krotnie wyższą ekspozycję na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypowego (c.521TT). Pacjenci z tym polimorfizmem mogą wykazywać genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym rabdomiolizy (rozpadu mięśni prążkowanych). Wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został jeszcze dokładnie określony.¹²