Właściwości farmakodynamiczne leku Arprenessa

Arprenessa zawiera jako substancję czynną peryndopryl z argininą, który należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Preparat sklasyfikowany jest w systemie ATC pod kodem C09AA04 jako inhibitor ACE prosty.¹

Mechanizm działania

Peryndopryl działa poprzez hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II. Enzym ten, będący egzopeptydazą, poza przekształcaniem angiotensyny I w substancję kurczącą naczynia (angiotensynę II), powoduje również degradację bradykininy – związku o działaniu rozszerzającym naczynia – do nieaktywnych heptapeptydów. Zahamowanie aktywności ACE prowadzi do dwóch kluczowych efektów: zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu oraz zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego). W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia wydzielania aldosteronu. ²

Istotnym mechanizmem działania peryndoprylu jest również wpływ na układ kalikreina-kinina. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, zahamowanie tego enzymu prowadzi do zwiększenia aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy, co dodatkowo aktywuje układ prostaglandyn. Ten mechanizm prawdopodobnie uczestniczy w obniżaniu ciśnienia tętniczego i może być odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane (np. kaszel). Należy podkreślić, że peryndopryl wywiera swoje działanie farmakologiczne głównie poprzez czynny metabolit – peryndoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują in vitro działania hamującego aktywność ACE.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego – od łagodnego po ciężkie. Lek zmniejsza wartości zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej czy stojącej). Mechanizm działania hipotensyjnego opiera się na zmniejszeniu oporu obwodowego, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego i zwiększenia przepływu obwodowego, bez istotnego wpływu na częstość pracy serca. Jednocześnie zwiększa się przepływ krwi przez nerki, natomiast wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) zazwyczaj pozostaje na niezmienionym poziomie.⁴

Charakterystyka działania peryndoprylu obejmuje maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy obserwowany po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki, który utrzymuje się przez 24 godziny. Szczególnie istotny z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że działanie hipotensyjne w chwili najniższego stężenia leku (przed przyjęciem kolejnej dawki) odpowiada 87-100% działania maksymalnego. Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko, a u pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia osiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.⁵

Poza działaniem hipotensyjnym, peryndopryl wykazuje korzystny wpływ na strukturę układu sercowo-naczyniowego. Zmniejsza przerost lewej komory serca, poprawia elastyczność dużych tętnic oraz zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach. Wspomagające leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi wywołuje synergistyczne działanie typu addycyjnego. Dodatkową korzyścią z takiego połączenia jest zmniejszenie ryzyka wystąpienia hipokaliemii indukowanej diuretykami tiazydowymi.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w niewydolności serca

W przypadku niewydolności serca peryndopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez redukcję obciążenia następczego (afterload) i obciążenia wstępnego (preload). Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały istotne korzyści hemodynamiczne:

• zmniejszenie ciśnienia napełniania zarówno lewej, jak i prawej komory serca
• zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego naczyń
• zwiększenie pojemności minutowej serca oraz poprawę wskaźnika sercowego

⁷

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z niewydolnością serca jest brak znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego po pierwszym podaniu. W badaniach porównawczych po zastosowaniu dawki 2,5 mg peryndoprylu z argininą u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca, nie obserwowano objawów istotnego spadku ciśnienia w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową

Wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie EUROPA, kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzone zostało w celu oceny skuteczności peryndoprylu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Badanie trwało 4 lata i objęło 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy placebo (n=6108).⁹

Populacja badana charakteryzowała się potwierdzoną chorobą wieńcową bez klinicznych objawów niewydolności serca. Około 90% uczestników badania przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek jako uzupełnienie standardowej terapii obejmującej leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów oraz beta-adrenolityki.¹⁰

Głównym kryterium oceny skuteczności było złożone kryterium obejmujące: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem i/lub zatrzymania akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją. Leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg tert-butyloaminy (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało istotne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% w wartościach bezwzględnych, co odpowiada 20% redukcji ryzyka względnego (95% CI [9,4; 28,6] – p <0,001).<sup data-drug="Arprenessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p 11

Szczególnie wyraźne korzyści zaobserwowano w subpopulacji pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie. W tej grupie wykazano bezwzględne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2% w porównaniu do placebo, co odpowiada 22,4% redukcji ryzyka względnego (95%CI [12,0; 31,6] – p <0,001).<sup data-drug="Arprenessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placebo obserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada zmniejszeniu względnemu (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p 12

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność peryndoprylu u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia nie zostały jednoznacznie określone. Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie kliniczne obejmujące 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 15 lat, ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) > 30 ml/min/1,73 m². Pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg masy ciała, indywidualnie dostosowanej do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego, maksymalnie do 0,135 mg/kg/dobę. ^{30 ml/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc. Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego do maksymalnej dawki 0,135 mg/kg mc./dobę.”>13}

Z 62 pacjentów włączonych do badania, 59 ukończyło okres 3 miesięcy obserwacji, a 36 pacjentów pozostało w badaniu przez co najmniej 24 miesiące (średni okres badania wyniósł 44 miesiące). Wyniki wykazały, że skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stabilne od momentu włączenia do ostatniej oceny u pacjentów uprzednio leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, natomiast obniżyło się u pacjentów wcześniej nieleczonych. Ponad 75% dzieci osiągnęło wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego poniżej 95 percentyla podczas ostatniej oceny. Profil bezpieczeństwa był zgodny z już znanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu.¹⁴

Dane z badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁶

Oba badania wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie tętnicze, w porównaniu z monoterapią.¹⁷

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych leków z tych grup. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, były raportowane częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.¹⁹