Właściwości farmakodynamiczne
Aripilek 10 mg

Mechanizm działania arypiprazolu

Arypiprazol, klasyfikowany do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych (inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12), wykazuje złożony mechanizm działania farmakodynamicznego. Skuteczność leku w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I opiera się na skojarzonym działaniu częściowo agonistycznym w stosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5-HT1A oraz antagonistycznym wobec receptora serotoninowego 5-HT2A. ¹

W badaniach na modelach zwierzęcych potwierdzono dualistyczne właściwości arypiprazolu – antagonistyczne na modelu hiperaktywności dopaminergicznej oraz agonistyczne na modelu hipoaktywności dopaminergicznej. Ten unikalny profil farmakodynamiczny odróżnia arypiprazol od klasycznych leków przeciwpsychotycznych. ²

Powinowactwo receptorowe

W warunkach in vitro arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym profilem powinowactwa do różnych receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5-HT1A i 5-HT2A
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5-HT2C i 5-HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych

Taki profil oddziaływania z receptorami pozwala wyjaśnić zarówno podstawowe właściwości terapeutyczne, jak i niektóre dodatkowe efekty kliniczne arypiprazolu. ³

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol podawany osobom zdrowym w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie mózgu. Potwierdza to, że lek skutecznie oddziałuje na układ dopaminergiczny ośrodkowego układu nerwowego. ⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych

Schizofrenia

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych (4-6 tygodni) z udziałem 1228 pacjentów. Wykazano, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych (zarówno pozytywnych, jak i negatywnych) w porównaniu z placebo. ⁵

Długoterminowa skuteczność leku została potwierdzona w badaniu porównawczym z haloperydolem, trwającym 52 tygodnie. Odsetek pacjentów utrzymujących dobrą odpowiedź na leczenie był porównywalny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%), jednak istotnie więcej pacjentów ukończyło badanie w grupie leczonej arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%). Wyniki uzyskane w drugorzędowych punktach końcowych, w tym w skali PANSS i skali MADRS (Montgomery-Åsberg-Depression-Rating-Scale), wskazywały na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem. ⁶

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, u pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol wykazał znacznie większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby – częstość nawrotów wynosiła 34% w grupie arypiprazolu w porównaniu do 57% w grupie placebo. ⁷

Przyrost masy ciała

Istotną zaletą arypiprazolu jest minimalny wpływ na masę ciała pacjentów. W 26-tygodniowym badaniu porównawczym z olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, przyrost masy ciała o co najmniej 7% w stosunku do wartości wyjściowej (około 5,6 kg przy średniej początkowej masie ciała 80,5 kg) zaobserwowano u znacząco mniejszego odsetka pacjentów leczonych arypiprazolem (13%) w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (33%). ⁸

Wpływ na parametry lipidowe

Zbiorcza analiza danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w profilu lipidowym. Nie zaobserwowano znaczącego wpływu na stężenia cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu frakcji HDL oraz cholesterolu frakcji LDL. ⁹

Wpływ na stężenie prolaktyny

Jedną z istotnych zalet arypiprazolu w porównaniu z wieloma innymi lekami przeciwpsychotycznymi jest minimalny wpływ na stężenie prolaktyny. W obszernej analizie wszystkich badań z zastosowaniem różnych dawek arypiprazolu (n = 28 242) wykazano, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do obserwowanej w grupie otrzymującej placebo (0,2%). U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu jej trwania – 34 dni. ¹⁰

Co ciekawe, zaobserwowano również przypadki hipoprolaktynemii (obniżenia stężenia prolaktyny) u 0,4% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. W tych przypadkach mediana czasu do wystąpienia obniżenia stężenia prolaktyny wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni. ¹¹

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach z grupą kontrolną placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, arypiprazol wykazał znacząco większą skuteczność w redukcji objawów maniakalnych niż placebo, zarówno u pacjentów z objawami psychotycznymi, jak i bez, oraz niezależnie od występowania szybkiej zmiany faz. ¹²
• W 3-tygodniowym badaniu z grupą placebo i zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, arypiprazol nie wykazał przewagi nad placebo. ¹³
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach porównawczych z placebo oraz substancjami czynnymi (lit, haloperydol), arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w 3 tygodniu, z efektem podtrzymującym porównywalnym do litu lub haloperydolu w 12 tygodniu. Odsetek pacjentów osiągających remisję objawów maniakalnych był podobny w grupach otrzymujących arypiprazol, lit lub haloperydol. ¹⁴

Arypiprazol wykazał również skuteczność w terapii skojarzonej. W 6-tygodniowym badaniu u pacjentów z częściową odpowiedzią na monoterapię litem lub walproinianem, dodanie arypiprazolu skuteczniej redukowało objawy maniakalne niż monoterapia podstawowymi stabilizatorami nastroju. ¹⁵

W badaniach długoterminowych arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej. W 26-tygodniowym badaniu (przedłużonym później do 74 tygodni) u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia arypiprazolem, lek ten skuteczniej niż placebo zapobiegał nawrotom, szczególnie w zakresie objawów maniakalnych, choć nie wykazano przewagi w zapobieganiu nawrotom depresji. ¹⁶

Terapia skojarzona w chorobie afektywnej dwubiegunowej

W 52-tygodniowym badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas terapii skojarzonej arypiprazolem (10-30 mg/dobę) z litem lub walproinianem, kontynuacja leczenia arypiprazolem w skojarzeniu z dotychczasowym stabilizatorem nastroju wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54) oraz nawrotom manii (współczynnik ryzyka 0,35). Nie stwierdzono jednak przewagi w zapobieganiu nawrotom depresji. ¹⁷

Analiza skuteczności w podgrupach stosujących różne stabilizatory nastroju wykazała następujące odsetki nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju: 16% w grupie arypiprazol + lit, 18% w grupie arypiprazol + walproinian, w porównaniu do 45% w grupie placebo + lit i 19% w grupie placebo + walproinian. ¹⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat. Arypiprazol powodował statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych (zarówno pozytywnych, jak i negatywnych) w porównaniu z placebo. Analiza wyników 26-tygodniowego badania prowadzonego metodą otwartej próby w podgrupie pacjentów w wieku 15-17 lat wykazała utrzymywanie się efektu terapeutycznego u 74% całkowitej populacji włączonej do badania. ¹⁹

Długoterminową skuteczność arypiprazolu potwierdzono w badaniu kontrolowanym placebo, trwającym od 60 do 89 tygodni. Wykazano statystycznie znamienną różnicę w zakresie odsetka nawrotów objawów psychotycznych pomiędzy grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą otrzymującą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka nawrotu w całej populacji wynosił 0,461 (95% CI: 0,242-0,879). ²⁰

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że współczynnik ryzyka wynosił 0,495 wśród uczestników w wieku 13-14 lat oraz 0,454 wśród uczestników w wieku 15-17 lat. Jednak ocena w młodszej grupie wiekowej nie była wystarczająco precyzyjna (szeroki przedział ufności 0,151-1,628) ze względu na małą liczebność grupy (arypiprazol n=29, placebo n=12). W grupie starszej (15-17 lat) 95% przedział ufności dla współczynnika ryzyka (0,242-0,879) pozwalał na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków co do skuteczności leczenia. ²¹

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży z chorobą afektywną dwubiegunową typu I oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat. Pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez, oraz wykazywali wyjściowo wynik ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS). ²²

Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 miało postawioną diagnozę współistniejącego ADHD. Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zakresie zmiany wyniku całkowitego według skali Y-MRS od wartości wyjściowej do pomiaru w 4. i 12. tygodniu. W analizie post-hoc wykazano, że przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD niż u pacjentów bez ADHD, u których nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo. ²³

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia arypiprazolem w dawce 30 mg były zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała podczas 30-tygodniowego okresu leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo. ²⁴

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi badano u pacjentów w wieku 6-17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. W pierwszym badaniu stosowano zmienną dawkę (2-15 mg/dobę), a w drugim stałą dawkę (5, 10 lub 15 mg/dobę). ²⁵

We wszystkich badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając po tygodniu do 5 mg/dobę, a następnie stopniowo o 5 mg/dobę co tydzień aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). ²⁶

Jednakże, nie określono jednoznacznie klinicznego znaczenia tych obserwacji. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Długość badania dotyczącego bezpieczeństwa długoterminowego ograniczono do 52 tygodni. W zebranych danych z badań, częstość występowania niskiego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio 58,7% i 86,6%. <sup data-drug="Aripilek" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jednakże, nie ustalono znaczenia klinicznego tej obserwacji. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52-tygodni. W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (27

W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu. ²⁸

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia podtrzymującego. Po 13-26 tygodniach stabilizacji przy zastosowaniu arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez 16 tygodni. Odsetki nawrotu według Kaplana-Meiera w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy leczonej arypiprazolem i 52% dla grupy placebo, ze współczynnikiem ryzyka nawrotu wynoszącym 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). ²⁹

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy przyrost średnio o 2,2 kg w grupie otrzymującej arypiprazol w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6,5% przypadków. ³⁰

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików u pacjentów z zespołem Tourette’a oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

• 8-tygodniowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo u 99 pacjentów otrzymujących arypiprazol i 44 pacjentów otrzymujących placebo w wieku 7-17 lat. Stosowano stałą dawkę zależną od masy ciała w zakresie 5-20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg. Średni wyjściowy wynik na skali TTS-YGTSS (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale) wynosił 30. ³¹
• 10-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo przeprowadzone w Korei Południowej u 32 pacjentów otrzymujących arypiprazol i 29 pacjentów otrzymujących placebo w wieku 6-18 lat. Stosowano zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg. Średni wyjściowy wynik na skali TTS-YGTSS wynosił 29. ³²

W pierwszym badaniu arypiprazol wykazał poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od wartości wyjściowej do pomiaru w 8. tygodniu, która wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 lub 10 mg) i 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 lub 20 mg), w porównaniu do poprawy o 7,09 w grupie placebo. ³³

W drugim badaniu pacjenci leczeni arypiprazolem wykazali poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS o 14,97 od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu, w porównaniu do poprawy o 9,62 w grupie placebo. ³⁴

W obu badaniach krótkoterminowych nie określono jednoznacznie klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę wielkość efektu terapeutycznego w porównaniu do znacznego efektu placebo oraz niejasny wpływ na funkcjonowanie psychospołeczne. Brakuje również danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie. ³⁵

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. ³⁶