Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aripilek

Dane niekliniczne dla arypiprazolu oparte są na kompleksowych badaniach przedklinicznych, które obejmowały konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenia dla pacjentów podczas stosowania leku w warunkach klinicznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Efekty toksyczne obserwowano wyłącznie przy zastosowaniu dawek lub poziomach ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne lub ekspozycję u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie kliniczne tych obserwacji lub ich brak w praktyce medycznej.²

Do głównych obserwacji dotyczących toksyczności narządowej zaliczono:

• Toksyczne działanie na nadnercza u szczurów – obejmujące zależne od dawki gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Efekt ten obserwowano po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach 20-60 mg/kg mc./dobę, przy czym średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

W badaniach rakotwórczości odnotowano zwiększoną częstość występowania:

• Raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków i raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę. W tym przypadku średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Istotne jest, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnie większej ekspozycji niż ekspozycja występująca u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę terapeutyczną.⁵

Kamień żółciowy

U małp, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach 25-125 mg/kg mc./dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Było to następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym u tych zwierząt była 1-3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16-81 razy wyższa przy przeliczeniu mg/m² powierzchni ciała.⁶

Co istotne, stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁷

Badania u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z podaniem wielokrotnym u młodych szczurów i psów obserwowany profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem występującym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój u młodych zwierząt.⁸

Genotoksyczność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁹

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu arypiprazolu na rozród i rozwój wykazały, że:

• Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję.¹⁰
• Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym:
  • Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów przy dawkach subterapeutycznych (ocenianych na podstawie wartości AUC).¹¹
  • Możliwy wpływ teratogenny u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne oraz u królików, przy ekspozycji 3-11 razy przewyższającej wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi.¹²
• Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹³

Podsumowanie bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dla arypiprazolu (substancji czynnej leku Aripilek) wskazują na dobry profil bezpieczeństwa w kontekście zastosowania klinicznego. Istotne efekty toksyczne obserwowano jedynie przy ekspozycji wielokrotnie przekraczającej maksymalne dawki stosowane u ludzi, a standardowe badania genotoksyczności nie wykazały właściwości genotoksycznych. Bezpieczeństwo stosowania leku Aripilek potwierdzają również wyniki badań na młodych zwierzętach, które nie wykazały neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój.¹⁴