Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna preparatu ApoTiapina, należy do grupy atypowych leków przeciwpsychotycznych z grupy farmakoterapeutycznej diazepiny, oksazepiny i tiazepiny (kod ATC: N05A H04). Charakteryzuje się unikatowym profilem farmakodynamicznym, który determinuje jej skuteczność kliniczną oraz profil bezpieczeństwa, istotnie różniący ją od typowych leków przeciwpsychotycznych.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania kwetiapiny opiera się na jej interakcji z licznymi receptorami neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina – wykazują powinowactwo do wielu receptorów, co tłumaczy złożony profil farmakologiczny leku. Szczególnie istotne jest powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) oraz dopaminowych (D1 i D2) w mózgu.²

Cechą charakterystyczną kwetiapiny jest silniejsze powinowactwo do receptorów 5HT2 niż do receptorów D2, co prawdopodobnie odpowiada za jej właściwości przeciwpsychotyczne przy jednoczesnym niskim ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.³

Profile receptorowe kwetiapiny i norkwetiapiny wykazują również:

• Brak istotnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Silne powinowactwo do receptorów histaminergicznych i α1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Niskie lub brak powinowactwa kwetiapiny do receptorów muskarynowych, podczas gdy norkwetiapina wykazuje umiarkowane do wysokiego powinowactwo do tych receptorów⁴

Działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny może być związane z hamowaniem przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowym działaniem agonistycznym na receptory 5HT1A.⁵

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje działanie w testach oceniających właściwości przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu warunkowego unikania. Lek blokuje działanie agonistów dopaminy, co wykazano zarówno w testach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych. Dodatkowo zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁶

W przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina charakteryzuje się atypowym profilem działania w badaniach przedklinicznych oceniających objawy pozapiramidowe. W wyniku długotrwałego stosowania kwetiapiny nie obserwuje się rozwoju nadwrażliwości receptora dopaminowego D2. Lek wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne przy dawkach skutecznie blokujących receptor D2.⁷

Istotną cechą kwetiapiny jest jej wybiórcze powinowactwo do układu limbicznego przy długotrwałym stosowaniu. Powoduje ona blokadę depolaryzacji w neuronach mezolimbicznych zawierających dopaminę, bez wpływu na neurony nigrostriatalne, co tłumaczy mniejsze ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych.⁸

Badania na małpach kapucynkach wykazały, że kwetiapina podawana zarówno w dawkach uderzeniowych, jak i długoterminowo, w minimalnym stopniu powoduje dystonię, niezależnie od wcześniejszego uwrażliwienia na haloperydol.⁹

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w schizofrenii

W trzech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów ze schizofrenią, którzy przyjmowali różne dawki kwetiapiny, nie stwierdzono istotnych różnic między grupą otrzymującą aktywne leczenie a placebo w częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków cholinolitycznych.¹⁰

W badaniu klinicznym oceniającym stałe dawki kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę nie odnotowano nasilenia działań niepożądanych pozapiramidowych ani zwiększonego zapotrzebowania na leki cholinolityczne.¹¹

Długotrwała skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie była badana w kontrolowanych badaniach klinicznych z zaślepieniem. Jednak w badaniach prowadzonych metodą otwartą wykazano, że u pacjentów ze schizofrenią, u których uzyskano poprawę kliniczną po rozpoczęciu leczenia, kwetiapina była skuteczna w utrzymaniu tej poprawy podczas kontynuacji terapii, co sugeruje skuteczność leku w leczeniu długoterminowym.¹²

Skuteczność w chorobie dwubiegunowej

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego oceniano w czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych. W dwóch z nich kwetiapinę stosowano w monoterapii, a w dwóch pozostałych – w terapii skojarzonej z litem lub diwalproeksem. Dawki kwetiapiny sięgały do 800 mg na dobę. Podobnie jak w badaniach dotyczących schizofrenii, nie stwierdzono istotnych różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo w częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków cholinolitycznych.¹³

W dwóch badaniach z zastosowaniem monoterapii wykazano większą skuteczność kwetiapiny niż placebo w redukcji objawów manii po 3 i 12 tygodniach leczenia.¹⁴ Brak jest danych z długoterminowych badań potwierdzających skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu kolejnym epizodom maniakalnym lub depresyjnym w chorobie dwubiegunowej.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu umiarkowanych lub ciężkich epizodów maniakalnych po 3 i 6 tygodniach terapii. Wykazano jednak, że leczenie skojarzone było dobrze tolerowane, a w 3. tygodniu leczenia obserwowano działanie addycyjne, natomiast w 6. tygodniu takiego działania nie stwierdzono.¹⁵

U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną, mediana dawki w ostatnim tygodniu terapii wynosiła około 600 mg na dobę, przy czym około 85% pacjentów otrzymywało dawki w zakresie od 400 do 800 mg na dobę.¹⁶

W czterech badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z epizodami depresji o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, 8-tygodniowe leczenie kwetiapiną w dawce 300 mg lub 600 mg wykazało istotnie większą skuteczność niż placebo w odniesieniu do poprawy wyniku w skali MADRS oraz odsetka pacjentów z kliniczną odpowiedzią na leczenie (definiowaną jako co najmniej 50% poprawa całkowitego wyniku w skali MADRS względem wartości wyjściowych). Nie zaobserwowano różnicy w skuteczności między dawkami 300 mg i 600 mg.¹⁷

W przedłużonej obserwacji pacjentów z dwóch wspomnianych wyżej badań, długotrwałe leczenie kwetiapiną w dawkach 300 mg lub 600 mg było skuteczniejsze niż placebo w utrzymaniu poprawy objawów depresji, natomiast nie wykazano przewagi nad placebo w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁸

Przeprowadzono dwa badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom, w których stosowano kwetiapinę w skojarzeniu z lekami normotymicznymi. Wykazały one, że połączenie kwetiapiny z lekiem stabilizującym nastrój było skuteczniejsze w wydłużaniu czasu do nawrotu objawów zmiany nastroju (maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego) niż monoterapia lekami normotymicznymi. Kwetiapinę podawano dwa razy na dobę w dawce dobowej od 400 do 800 mg, w połączeniu z litem lub kwasem walproinowym.¹⁹

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z solami litu w porównaniu ze skojarzeniem z placebo u pacjentów z ostrą manią wykazano, że leczenie skojarzone z litem przyniosło większą poprawę w zakresie nasilenia objawów maniakalnych ocenianych w skali YMRS (różnica średniej poprawy wynosiła 2,8 punktu). Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (definiowane jako ≥50% poprawa w skali YMRS względem wartości wyjściowej) był również wyższy w grupie otrzymującej sole litu (79%) w porównaniu z grupą placebo (68%).²⁰

W długoterminowym (do 2 lat) badaniu klinicznym oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub objawami mieszanymi w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I, kwetiapina była skuteczniejsza niż placebo w wydłużaniu czasu do wystąpienia nawrotu epizodu zmienionego nastroju, niezależnie od jego charakteru. Epizody zaburzeń nastroju wystąpiły u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo oraz 95 pacjentów (26,1%) w grupie litu. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną, porównanie kontynuacji leczenia kwetiapiną z konwersją na lit nie wykazało wydłużenia czasu do nawrotu objawów zaburzeń nastroju.²¹

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina stosowana dwa razy na dobę jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, pomimo stosunkowo krótkiego okresu półtrwania wynoszącego około 7 godzin. Obserwacje te potwierdzono w badaniu z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), które wykazało, że wiązanie kwetiapiny z receptorami 5HT2 i D2 utrzymuje się do 12 godzin.²² Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek przekraczających 800 mg na dobę nie zostały dotychczas ocenione.

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość występowania objawów pozapiramidowych była podobna w grupach otrzymujących kwetiapinę i placebo. W grupie ze schizofrenią częstość wynosiła 7,8% dla kwetiapiny i 8,0% dla placebo, a w grupie z epizodami maniakalnymi w chorobie dwubiegunowej – odpowiednio 11,2% i 11,4%.²³

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej i dużą depresją stwierdzono natomiast wyższy odsetek objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu z placebo:

• W badaniach dotyczących epizodów depresyjnych w chorobie dwubiegunowej skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% dla kwetiapiny w porównaniu z 3,8% dla placebo²⁴
• W badaniach dotyczących dużej depresji częstość ta wynosiła 5,4% dla kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z 3,2% dla placebo²⁵
• W badaniach u pacjentów w podeszłym wieku z dużą depresją skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% dla kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z 2,3% dla placebo²⁶

Należy podkreślić, że częstość występowania poszczególnych objawów pozapiramidowych, takich jak akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenie, dyskineza, dystonia, niepokój ruchowy, mimowolne skurcze mięśni, hiperaktywność psychoruchowa i sztywność mięśni, nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.²⁷

Przyrost masy ciała

W krótkoterminowych (3-8 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (od 50 do 800 mg/dobę) zaobserwowano zależny od dawki przyrost masy ciała:

Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, również zależał od dawki – od 5,3% przy dawce 50 mg/dobę do 15,5% przy dawce 400 mg/dobę (przy mniejszym odsetku dla dawek 600 i 800 mg/dobę), w porównaniu z 3,7% w grupie placebo.²⁸

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu terapii skojarzonej z solami litu i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu versus placebo i kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z ostrą manią wykazano, że leczenie skojarzone wiązało się z większą liczbą zdarzeń niepożądanych (63% vs 48% w grupie placebo). Odnotowano również większą częstość występowania przyrostu masy ciała ≥7% po zakończeniu leczenia w grupie stosującej sole litu (8,0%) w porównaniu z grupą placebo (4,7%).²⁹

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, które miały okres fazy otwartej (trwający od 4 do 36 tygodni), a następnie fazę randomizowaną z podwójnie ślepą próbą, obserwowano przyrost masy ciała zarówno w fazie otwartej (średnio 2,56 kg), jak i w okresie randomizowanym. W 48. tygodniu leczenia średni przyrost masy ciała u pacjentów stosujących kwetiapinę wynosił 3,22 kg w porównaniu z wartością wyjściową z fazy otwartej. Dla pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo, przyrost masy ciała w fazie otwartej wynosił średnio 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodni leczenia randomizowanego – 0,89 kg w porównaniu z wartością wyjściową z fazy otwartej.³⁰

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzonych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość występowania zdarzeń niepożądanych mózgowo-naczyniowych w przeliczeniu na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.³¹

Bezpieczeństwo hematologiczne

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×109/l, częstość wystąpienia zmniejszenia liczby neutrofilów poniżej 1,5×109/l przynajmniej raz wynosiła 1,9% u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmniejszenia liczby neutrofilów do przedziału >0,5-<1,0×109/l była taka sama (0,2%) zarówno w grupie leczonej kwetiapiną, jak i w grupie placebo.³²

We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, porównawczych) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×109/l, częstość zmniejszenia liczby neutrofilów poniżej 1,5×109/l wynosiła 2,9%, a poniżej 0,5×109/l – 0,21%.³³

Wpływ na hormony tarczycy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężeń hormonów tarczycy. Częstość tego zmniejszenia wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny w porównaniu z 2,7% dla placebo. Częstość występowania klinicznie istotnych równoczesnych zmniejszeń stężeń zarówno T₃ lub T₄, jak i TSH w tych badaniach była niska. Obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycy nie wiązały się z klinicznie objawową niedoczynnością tarczycy.³⁴

Zmniejszenie stężenia całkowitej oraz wolnej T₄ było największe w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszego pogłębiania się tego efektu w trakcie leczenia długoterminowego. Po zakończeniu leczenia kwetiapiną w około 2/3 wszystkich przypadków obserwowano normalizację wartości całkowitej i wolnej T₄, niezależnie od czasu trwania terapii.³⁵

Ocena wpływu na soczewkę oka

W badaniach klinicznych oceniających potencjalne właściwości kataraktogenne kwetiapiny (200-800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, wykazano, że odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był większy w grupie leczonej kwetiapiną (4%) w porównaniu z grupą otrzymującą rysperydon (10%) podczas co najmniej 21-miesięcznego okresu leczenia.³⁶

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny oceniano w 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo w leczeniu manii (n=284 pacjentów w wieku 10-17 lat), przy czym u około 45% badanej populacji dodatkowo rozpoznano ADHD. Przeprowadzono również 6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie w leczeniu schizofrenii (n=222 pacjentów w wieku 13-17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów ze znanym brakiem reakcji na leczenie kwetiapiną.³⁷

Dawkowanie rozpoczynano od 50 mg/dobę, drugiego dnia zwiększano je do 100 mg, a następnie stopniowo zwiększano o 100 mg/dobę w 2-3 dawkach podzielonych, aż do osiągnięcia dawki docelowej: 400-600 mg/dobę w manii i 400-800 mg/dobę w schizofrenii.³⁸

W badaniu dotyczącym manii, w którym zastosowano skalę YMRS (Young Mania Rating Scale), różnica średnich wartości procentowych zmian w stosunku do wartości wyjściowych między grupami leczonymi a grupą placebo, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę oraz -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie (poprawa ≥50% w skali YMRS) wynosił 64% dla dawki 400 mg/dobę, 58% dla dawki 600 mg/dobę oraz 37% w grupie placebo.³⁹

W badaniu dotyczącym schizofrenii, w którym zastosowano skalę PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), różnica średnich wartości procentowych zmian między grupą leczoną a grupą placebo, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -8,16 dla kwetiapiny 400 mg/dobę oraz -9,29 dla kwetiapiny 800 mg/dobę. Ani mniejsza (400 mg/dobę), ani większa (800 mg/dobę) dawka kwetiapiny nie wykazała lepszej skuteczności niż placebo w odniesieniu do odsetka pacjentów uzyskujących odpowiedź na leczenie, definiowaną jako ≥30% redukcję wyniku w skali PANSS w stosunku do wartości wyjściowych.⁴⁰

Zarówno w badaniu manii, jak i schizofrenii, stosowanie większych dawek wiązało się z liczbowo niższym współczynnikiem odpowiedzi na leczenie.⁴¹

W trzecim krótkoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z chorobą afektywną dwubiegunową, w którym kwetiapinę stosowano w monoterapii, nie wykazano skuteczności leku.⁴²

Brak jest danych dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego lub zapobiegania nawrotom choroby w populacji pediatrycznej.⁴³

Bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

W opisanych wyżej krótkoterminowych badaniach kwetiapiny u dzieci i młodzieży, skumulowana częstość występowania objawów pozapiramidowych wynosiła:

• W schizofrenii: 12,9% w grupie kwetiapiny vs 5,3% w grupie placebo
• W manii w przebiegu choroby dwubiegunowej: 3,6% vs 1,1%
• W chorobie afektywnej dwubiegunowej: 1,1% vs 0%⁴⁴

Zwiększenie masy ciała ≥7% od wartości wyjściowej obserwowano u:

• 17% pacjentów leczonych kwetiapiną i 2,5% otrzymujących placebo w badaniach dotyczących schizofrenii i manii w przebiegu choroby dwubiegunowej
• 13,7% vs 6,8% pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową⁴⁵

Częstość zdarzeń związanych z samobójstwem wynosiła:

• W schizofrenii: 1,4% w grupie kwetiapiny vs 1,3% w grupie placebo
• W manii dwubiegunowej: 1,0% vs 0%
• W chorobie afektywnej dwubiegunowej: 1,1% vs 0%⁴⁶

W długoterminowym badaniu obserwacyjnym, przeprowadzonym po zakończeniu leczenia u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, odnotowano dwa dodatkowe przypadki prób samobójczych, przy czym jeden z nich wystąpił u pacjenta przyjmującego kwetiapinę.⁴⁷

Długoterminowe bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży pochodzą z 26-tygodniowego badania otwartego, stanowiącego przedłużenie badań krótkoterminowych (n=380 pacjentów), w którym stosowano zmienne dawki kwetiapiny w przedziale 400-800 mg na dobę. W tej populacji odnotowano:

• Zwiększone ciśnienie tętnicze
• Zwiększone łaknienie (częściej niż u dorosłych)
• Objawy pozapiramidowe (częściej niż u dorosłych)
• Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy (częściej niż u dorosłych)⁴⁸

Po skorygowaniu względem normalnego procesu wzrastania, za klinicznie istotną zmianę wskaźnika masy ciała (BMI) uznano zwiększenie o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego w porównaniu z wartością wyjściową. Kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez 26 tygodni.⁴⁹