Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przeprowadzone badania przedkliniczne anastrozolu obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej na zwierzętach obserwowano działania toksyczne wyłącznie po zastosowaniu dużych dawek anastrozolu. W przypadku gryzoni mediana dawki śmiertelnej przy podaniu doustnym wynosiła ponad 100 mg/kg masy ciała na dobę, natomiast przy podaniu dootrzewnowym 50 mg/kg masy ciała na dobę. Badania na psach wykazały, że mediana śmiertelnej dawki doustnej przekraczała 45 mg/kg masy ciała na dobę.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek anastrozolu przeprowadzono na szczurach i psach. Nie ustalono granicznego poziomu niepowodującego działań toksycznych. Efekty obserwowane po małych dawkach (1 mg/kg masy ciała na dobę) i średnich dawkach (3 mg/kg masy ciała na dobę u psów i 5 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów) były związane głównie z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub indukowaniem enzymów. W tych badaniach nie zaobserwowano zmian zwyrodnieniowych ani istotnej toksyczności po podaniu produktu w wymienionych dawkach.³

Mutagenność

Przeprowadzone badania mutagenności anastrozolu nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego.⁴

Wpływ na rozród

W badaniach nad wpływem anastrozolu na płodność, samcom szczura podawano doustnie, w wodzie do picia, anastrozol w dawkach 50 lub 400 mg/l przez okres 10 tygodni. Zmierzone średnie stężenia w osoczu wynosiły odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Zaobserwowano niekorzystny wpływ na wskaźniki łączenia się w pary w obu grupach, natomiast zmniejszenie płodności było ewidentne tylko w grupie otrzymującej wyższą dawkę (400 mg/l). Co istotne, zmniejszenie płodności miało charakter przemijający – wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności powróciły do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej po 9 tygodniach od zakończenia leczenia.⁵

Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce do 1,0 mg/kg masy ciała na dobę wywoływało znaczącą niepłodność oraz zwiększało utratę zarodków już przy dawce wynoszącej przynajmniej 0,02 mg/kg masy ciała na dobę. Efekty te obserwowano po dawkach istotnych klinicznie, co może wskazywać na potencjalny wpływ na ludzi. Należy podkreślić, że obserwowane działanie było zależne od farmakologicznych właściwości leku i całkowicie ustępowało po 5 tygodniach od przerwania jego stosowania.⁶

Badania teratogenności przeprowadzone na ciężarnych szczurach, którym podawano anastrozol doustnie w dawce do 1,0 mg/kg masy ciała na dobę oraz na królikach, którym podawano go w dawce do 0,2 mg/kg masy ciała na dobę, nie wykazały działania teratogennego. Zaobserwowano natomiast pewne zmiany związane z właściwościami farmakologicznymi produktu, takie jak nadmierne powiększenie łożyska u szczurów oraz poronienia u królików.⁷

Wykazano również, że przeżycie potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej 0,02 mg/kg masy ciała na dobę od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie, było zagrożone w związku z działaniem farmakologicznym anastrozolu podczas porodu. Warto jednak zauważyć, że w pierwszym pokoleniu potomstwa samic szczurów, którym podawano anastrozol, nie zaobserwowano działań niepożądanych przejawiających się zaburzeniami zachowania czy zaburzeniami zdolności rozrodczych.⁸

Rakotwórczość

Dwuletnie badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększenie częstości występowania określonych zmian nowotworowych, ale jedynie po zastosowaniu dużych dawek. U samic obserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i polipów śluzówki macicy, natomiast u samców odnotowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków tarczycy. Zmiany te zaobserwowano po podaniu dawki 25 mg/kg masy ciała na dobę, która jest 100-krotnie większa od dawek leczniczych stosowanych u ludzi. W związku z tym uważa się, że obserwowane zmiany nie mają znaczenia klinicznego w przypadku stosowania anastrozolu u ludzi.⁹

W dwuletnich badaniach rakotwórczości na myszach zaobserwowano indukcję łagodnych nowotworów jajnika oraz zmiany w częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej. U samic myszy rzadziej występowały mięsaki histiocytarne, jednocześnie odnotowano zwiększenie liczby zgonów spowodowanych chłoniakami. Obserwowane zmiany uznano za specyficzny dla myszy skutek zahamowania aromatazy i nie przypisano im znaczenia klinicznego w kontekście stosowania anastrozolu u ludzi.¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych