Właściwości farmakodynamiczne leku Ampril HD (5 mg + 25 mg)

Ampril HD to preparat złożony zawierający ramipryl (5 mg) i hydrochlorotiazyd (25 mg), należący do grupy farmakoterapeutycznej: preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki, kod ATC: C09BA05. Lek wykazuje działanie synergistyczne obu składników, co przekłada się na efektywne obniżanie ciśnienia tętniczego krwi.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Ramipryl – mechanizm działania

Ramipryl działa jako prolek, który w organizmie przekształca się w aktywny metabolit – ramiprylat. Mechanizm działania ramiprylu opiera się na hamowaniu enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (konwertazy angiotensyny, kininazy II). Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, gdzie katalizuje dwa istotne procesy:²

• Konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, która jest silnym związkiem zwężającym naczynia krwionośne
• Rozpad bradykininy, związku o właściwościach rozszerzających naczynia krwionośne

Zahamowanie tych procesów prowadzi do zmniejszenia wytwarzania angiotensyny II oraz do zahamowania rozpadu bradykininy, co skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Dodatkowo, zmniejszenie stężenia angiotensyny II powoduje spadek wydzielania aldosteronu.³

Warto zaznaczyć, że skuteczność monoterapii inhibitorem ACE jest zwykle niższa u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskich) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z niższym poziomem reniny w tej populacji.⁴

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd należy do grupy diuretyków tiazydowych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tej grupy leków nie został całkowicie wyjaśniony, jednak wiadomo, że głównym efektem jest hamowanie wchłaniania zwrotnego jonów sodu i chlorków w kanaliku dystalnym nefronu.⁵

Procesy zachodzące pod wpływem hydrochlorotiazydu obejmują:⁶

• Zwiększone wydalanie sodu i chlorków przez nerki
• Wzrost diurezy na skutek osmotycznego wiązania wody
• Zwiększone wydalanie potasu i magnezu
• Zmniejszone wydalanie kwasu moczowego

Przypuszczalne mechanizmy odpowiedzialne za działanie przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu to:⁷

• Modyfikacja gospodarki jonami sodu
• Zmniejszenie ilości wody pozakomórkowej i objętości osocza
• Zmiana oporu naczyń nerkowych
• Osłabiona odpowiedź na noradrenalinę i angiotensynę II

Efekty farmakodynamiczne składników

Ramipryl – efekty farmakodynamiczne

Stosowanie ramiprylu prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu przepływu krwi przez tętnice obwodowe, bez istotnego wpływu na przepływ nerkowy oraz współczynnik filtracji kłębuszkowej.⁸ U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie wywołując kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁹

Charakterystyka działania ramiprylu w czasie obejmuje:¹⁰

• Początek działania przeciwnadciśnieniowego: 1-2 godziny po podaniu doustnym pojedynczej dawki
• Maksymalny efekt pojedynczej dawki: 3-6 godzin po podaniu doustnym
• Czas trwania działania przeciwnadciśnieniowego pojedynczej dawki: około 24 godziny

Podczas długotrwałego stosowania ramiprylu:¹¹

• Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy osiągany jest po 3-4 tygodniach ciągłego leczenia
• Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez okres co najmniej 2 lat ciągłego leczenia

Ważną cechą ramiprylu jest brak efektu odbicia po odstawieniu leku – nagłe przerwanie terapii nie powoduje gwałtownego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego.¹²

Hydrochlorotiazyd – efekty farmakodynamiczne

Działanie hydrochlorotiazydu charakteryzuje się następującą dynamiką czasową:¹³

• Początek diurezy: w ciągu 2 godzin po podaniu
• Maksymalny efekt diuretyczny: po około 4 godzinach
• Czas trwania działania: 6-12 godzin

W przypadku efektu hipotensyjnego:¹⁴

• Początek działania obniżającego ciśnienie: po 3-4 dniach
• Utrzymywanie się działania: nawet do 7 dni po zakończeniu podawania leku

Stosowaniu hydrochlorotiazydu towarzyszy nieznaczne zwiększenie ilości przesączu kłębuszkowego, oporu naczyń nerkowych oraz aktywności reninowej osocza.¹⁵

Synergistyczne działanie skojarzone

Skojarzenie ramiprylu z hydrochlorotiazydem wykazuje działanie synergistyczne w obniżaniu ciśnienia tętniczego, przewyższające efekty monoterapii każdym z tych leków.¹⁶

Dodatkową zaletą tego połączenia jest zdolność ramiprylu do przeciwdziałania utracie potasu wywoływanej przez hydrochlorotiazyd. Jest to możliwe dzięki blokadzie układu renina-angiotensyna-aldosteron przez ramipryl, co zmniejsza ryzyko hipokaliemii związanej ze stosowaniem samego diuretyku.¹⁷

Informacje z badań klinicznych

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) dostarczyły istotnych informacji dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z:¹⁹

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z:²⁰

• Cukrzycą typu 2
• Nefropatią cukrzycową

Wyniki tych badań wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:²¹

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie kliniczne dla całej grupy tych leków.²² W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁴

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu do grupy placebo:²⁵

• Częstsze zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu
• Częstsze występowanie ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tym:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry a hydrochlorotiazyd

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC).²⁶

W jednym z badań uczestniczyło:²⁷

• 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC)
• 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC)
• Grupy kontrolne z tej samej populacji obejmujące odpowiednio:
  • 1 430 833 osoby (dla BCC)
  • 172 462 osoby (dla SCC)

Wykazano, że duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR):²⁸

• Dla BCC: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
• Dla SCC: 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

W przypadku obu typów nowotworów stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką HCTZ a efektem.

W innym badaniu oceniano związek między ekspozycją na HCTZ a nowotworami złośliwymi warg (SCC), porównując:²⁹

• 633 przypadki nowotworów złośliwych warg (SCC)
• 63 067 osób z tej samej populacji stanowiących grupę kontrolną

W badaniu wykazano zależność między łączną dawką HCTZ a odpowiedzią, ze skorygowanym OR:³⁰

• 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) ogółem
• 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg)
• 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg)