Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ampril HD

Produkt leczniczy Ampril HD (5 mg + 25 mg, tabletki) zawiera dwie substancje czynne: ramipryl (5 mg) i hydrochlorotiazyd (25 mg), których charakterystyka farmakokinetyczna została szczegółowo określona w badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono właściwości farmakokinetyczne obu składników produktu złożonego.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Ramipryl stanowi jeden z istotnych komponentów produktu leczniczego Ampril HD, wykazujący charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.²

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając stężenie maksymalne w osoczu już w ciągu godziny od podania. Badania oceniające ilość substancji odzyskanej z moczu wskazują, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie ulega istotnym zmianom w obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność ramiprylatu (aktywnego metabolitu ramiprylu) po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu po podawaniu raz na dobę standardowych dawek ramiprylu występuje po około czterech dniach leczenia.³

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w około 73%, podczas gdy ramiprylat wykazuje nieco niższy stopień wiązania, wynoszący około 56%. Ta różnica w stopniu wiązania może wpływać na dystrybucję substancji czynnej i jej metabolitu w organizmie.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi w organizmie, przekształcając się głównie w ramiprylat, który jest jego aktywnym metabolitem odpowiedzialnym za działanie farmakologiczne. Dodatkowo powstają również inne metabolity, takie jak ester diketopiperazyny, kwas diketopiperazyny oraz sole glukuronowe zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu. Daje to złożony obraz metaboliczny tej substancji czynnej.⁵

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu są eliminowane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się w charakterystyczny wielofazowy sposób. Zjawisko to jest związane z silnym, wysycającym wiązaniem ramiprylatu z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjacją powstałego kompleksu. W konsekwencji ramiprylat charakteryzuje się wydłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Po wielodniowym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, przy czym dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres ten jest dłuższy. Różnica ta wynika z pojemności saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu.⁶

Istotne jest również, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu, ani sam ramipryl, ani jego metabolity nie są wykrywalne w mleku matki, jednakże efekt dawek wielokrotnych nie został dotychczas określony.⁷

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd stanowi drugi składnik aktywny produktu Ampril HD, o odmiennym profilu farmakokinetycznym w porównaniu do ramiprylu.⁸

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Po podaniu doustnym około 70% hydrochlorotiazydu ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Hydrochlorotiazyd osiąga stężenie maksymalne w osoczu w ciągu 1,5-5 godzin od przyjęcia.⁹

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 40%, co stanowi niższy odsetek w porównaniu do ramiprylu i jego aktywnego metabolitu. Mniejsze wiązanie z białkami może wpływać na szybszą dystrybucję leku w organizmie.¹⁰

Metabolizm hydrochlorotiazydu

W przeciwieństwie do ramiprylu, hydrochlorotiazyd ulega minimalnemu metabolizmowi wątrobowemu, który nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Oznacza to, że jego działanie jest związane głównie z niezmienioną postacią leku.¹¹

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest eliminowany prawie całkowicie (>95%) w postaci niezmienionej przez nerki. Charakterystyczne jest, że 50-70% pojedynczej dawki doustnej ulega eliminacji w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu wynosi 5-6 godzin, co jest wartością znacznie niższą niż w przypadku aktywnego metabolitu ramiprylu.^{95%) w postaci niezmienionej przez nerki; 50-70% pojedynczej dawki doustnej ulega eliminacji w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 5-6 godzin.”>12}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na to, że oba składniki aktywne produktu leczniczego Ampril HD są w dużej mierze eliminowane przez nerki, zaburzenia czynności nerek mogą znacząco wpływać na ich farmakokinetykę.¹³

W przypadku ramiprylu, nerkowe wydalanie ramiprylatu jest obniżone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy ramiprylatu wykazuje proporcjonalną zależność od klirensu kreatyniny. W konsekwencji u tych pacjentów obserwuje się podwyższone stężenie ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Podobnie, nerkowe wydalanie hydrochlorotiazydu ulega obniżeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest również proporcjonalnie związany z klirensem kreatyniny. Prowadzi to do podwyższenia stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają odmiennie na farmakokinetykę obu składników produktu Ampril HD.¹⁶

W przypadku ramiprylu, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się spowolnienie metabolizmu ramiprylu do ramiprylatu. Jest to spowodowane obniżeniem aktywności esteraz wątrobowych, co prowadzi do wzrostu stężenia ramiprylu w osoczu. Warto jednak podkreślić, że stężenie maksymalne ramiprylatu u takich pacjentów nie różni się od stężenia występującego u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁷

Z kolei w przypadku hydrochlorotiazydu, u pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka hydrochlorotiazydu nie ulega znaczącym zmianom. Należy jednak zaznaczyć, że farmakokinetyka tego tiazydu nie była badana u pacjentów z niewydolnością serca.¹⁸

Interakcje farmakokinetyczne składników produktu Ampril HD

Istotnym aspektem farmakokinetyki produktu złożonego, jakim jest Ampril HD, jest potencjalna interakcja między jego składnikami. Badania wykazały, że równoczesne podawanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu nie wpływa na ich biodostępność. Na tej podstawie można uznać, że produkt złożony Ampril HD stanowi równoważnik biologiczny produktów zawierających pojedyncze substancje czynne.¹⁹